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聚焦2022ASCO大会,SCLC免疫治疗道阻且长,经典仍然难以逾越?

小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性强、预后差的高度恶性肿瘤。SCLC患者中,只有少数局限期患者有手术机会,因此以铂类为基础的化疗是大多数SCLC患者的一线治疗方案。近30年来,国内外临床研究在提高SCLC患者生存期方面没有取得突破性进展¹。随着免疫治疗的快速发展,SCLC的治疗困境正逐步改变。

SCLC三十年沉寂,IMpower133率先破冰

IMpower133研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究,纳入了来自21个国家的403例广泛期SCLC(ES-SCLC)患者,患者1:1随机接受4个周期的卡铂和依托泊苷联合阿替利珠单抗或安慰剂治疗,随后患者接受阿替利珠单抗或安慰剂维持治疗。中位13.9个月随访的结果显示,阿替利珠单抗组的中位总生存期(OS)较安慰剂组显著提高(12.3个月 vs 10.3个月;HR=0.70;P=0.007),ES-SCLC患者中位OS突破了1年大关²,是SCLC治疗领域里程碑式的进展。

图1:IMpower133研究设计

图2:IMpower133研究OS结果

基于IMpower133结果,美国食品药品监督管理局(FDA)和国家药品监督管理局(NMPA)分别于2019年和2020年批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗ES-CLC患者。截至获批当日,阿替利珠单抗是首个获批用于ES-SCLC一线治疗的免疫疗法,自此,SCLC正式进入免疫治疗时代。

几项PD-L1研究胜利而归,细究之下竟是“莞莞类卿”?

IMpower133研究大获成功后,PD-L1抑制剂探索的脚步从未停止。最近,一项新型国产PD-L1抑制剂—阿得贝利单抗联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的CAPSTONE-1研究引发关注。

CAPSTONE-1研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究,入组了462例ES-SCLC患者,患者1:1随机接受4-6个周期的卡铂和依托泊苷联合阿得贝利单抗治疗或安慰剂治疗,随后患者接受阿得贝利单抗或安慰剂维持治疗。结果显示,阿得贝利单抗组的中位OS较安慰剂组延长(15.3个月 vs 12.8个月;HR=0.72;P=0.0017)³。

图3:CAPSTONE-1研究OS结果

不难发现,除化疗周期不一致外,CAPSTONE-1研究几乎复制了IMpower133研究设计模式。此次公布的CAPSTONE-1研究的阳性结果也进一步佐证了该设计模式的科学性及周密性。CAPSTONE-1研究中试验组采用的中位化疗周期为6个周期,而IMpower133和CASPIAN研究中试验组采用的化疗周期均为4个周期。

结果显示,阿得贝利单抗组 vs 阿替利珠单抗组 vs 度伐利尤单抗组的中位无进展生存期(PFS)分别为5.8个月 vs 5.2个月 vs 5.1个月⁴。提示阿得贝利单抗联合6个周期化疗并未显著提高PFS。因此,6个周期化疗是否适合SCLC患者还有待进一步探讨。

CAPSTONE-1研究中,试验组阿得贝利单抗联合标准化疗一线治疗取得较为卓越的OS,达15.3个月。单纯从数值而言,此结果高于IMpower133研究的12.3个月和CASPIAN研究的12.9个月。然而,与IMpower133与CASPIAN研究相比,CAPSTONE-1研究入组年轻患者(<65岁)的比例更高(67% vs 55.2% vs 62%),存在不良预后的脑转移患者比例更低(2% vs 8.5% vs 10%),这些因素都可能对最终的OS结果产生直接影响。

安全性方面,CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗组4级治疗相关不良反应发生率较安慰剂组高出11%(48% vs 37%)。此外,CAPSTONE-1研究中血细胞减少症发生率高于IMpower133和CASPIAN研究。CAPSTONE-1研究阿得贝利单抗组3-4级中性粒细胞减少症的发生率也高于IMpower133和CASPIAN研究试验组(76% vs 22.7% vs 24%)⁵。因此,在治疗期间,需对患者进行密切监测。

PD-1抑制剂惨遭折戟,异军突起背后是否另有原因

与PD-L1抑制剂大放异彩不同,PD-1抑制剂在SCLC一线治疗中的探索始终阴云笼罩。3期KEYNOTE-604研究对比了帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效,结果未见帕博利珠单抗组OS显著获益⁶。

3期CheckMate-451研究分析了纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及安慰剂一线维持治疗ES-SCLC的疗效,该研究亦未达到其主要研究终点⁷。此外,纳武利尤单抗及帕博利珠单抗后线治疗SCLC的适应症均已被撤回。

2022年ASCO大会报道了一项ASTRUM-005研究结果。该研究是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的3期研究,入组了567例ES-SCLC患者,患者2:1随机至4个周期的卡铂和依托泊苷联合斯鲁利单抗或安慰剂治疗,随后患者接受斯鲁利单抗和安慰剂维持治疗,直至疾病进展或不可耐受毒性。结果显示,与安慰剂联合化疗相比,斯鲁利单抗联合化疗的中位OS显著提高(15.4个月 vs 10.9个月;HR=0.63;P<0.001)⁸。

图4:ASTRUM-005研究OS结果

值得一提的是,ASTRUM-005研究中患者接受斯鲁利单抗维持治疗进展后可选择出组、或继续使用斯鲁利单抗联合二线化疗直至疾病进展或不再获益。研究允许患者二线继续接受免疫治疗,部分患者可能从免疫跨线治疗中获益,这也可能是影响OS结果的重要因素。

图5:ASTRUM-005研究中患者分配情况

失败 or 成功,这是一个问题

SCLC领域改善长期结局的新疗法的选择仍存在巨大未满足需求。对此,3期SKYSCRAPER-02研究探索了tiragolumab+阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷一线治疗ES-SCLC患者(包括经治疗和未经治疗的脑转移患者)的疗效。该研究于2022年ASCO大会公布的主要结果显示,在ES-SCLC患者中,tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗一线治疗并未较阿替利珠单抗+化疗提供更多获益,两治疗组未观察到PFS和OS差异⁹。

任何事物都有两面性。尽管SKYSCRAPER-02研究结果为阴性,但研究中安慰剂+阿替利珠单抗+化疗组中观察到的PFS和OS进一步为阿替利珠单抗+化疗一线治疗ES-SCLC提供数据支持。与此同时,它也再次肯定了IMpower133研究里程碑式意义。

图6:SKYSCRAPER-02研究PFS结果

图7:SKYSCRAPER-02研究OS结果

研究者仍在积极探索PD-L1抑制剂联合化疗在SCLC患者中的作用。SKYSCRAPER-02研究汇报者Charles M. Rudin在接受ASCO daily News采访时表示:“本研究纳入了脑转移患者,尽管结果为阴性,但我们确实了解到安慰剂+阿替利珠单抗+化疗三联疗法用于无症状脑转移患 者是合适且安全的,我们的数据有助于支持无症状脑转移患者接受一线系统治疗,而无需首先对大脑进行放射治疗”。

纵观现有免疫治疗临床数据,PD-L1抑制剂可为SCLC患者带来显著的生存获益。IMpower133研究在一定程度上为SCLC的免疫治疗指明了前进的方向。总体而言,SCLC治疗任重道远,相信在不久的将来,治疗方法的改进及新药物的不断研发将拓宽SCLC治疗的道路,从而改变SCLC患者的命运。

参考文献

1. Farago A F, Keane F K. Translational Lung Cancer Research, 2018, 7(1): 69.

2. Horn L, Mansfield A S, Szczęsna A, et al. New England Journal of Medicine, 2018, 379(23): 2220-2229.

3. Wang J, Zhou C, Yao W, et al. The Lancet Oncology, 2022, 23(6): 739-747.

4. Goldman J W, Dvorkin M, Chen Y, et al. The Lancet Oncology, 2021, 22(1): 51-65.

5. Smith K E R, Mansfield A S. The Lancet Oncology, 2022.

6. Rudin C M, Awad M M, Navarro A, et al. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(21): 2369.

7. Owonikoko T K, Kim H R, Govindan R, et al. Annals of oncology, 2019, 30: ii77.

8. Cheng Ying. 2022 ASCO abstract ID: 8505.

9. Charles M. Rudin. 2022 ASCO abstract ID: LBA8507.


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