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世纪难题有望突破!“肝癌之源”乙肝迎来功能性治愈新希望

近日,葛兰素史克公司在国际肝脏大会上宣布,一款新型乙肝疗法取得了可喜的新进展——在24周的bepirovirsen治疗后,接近30%的慢性乙肝患者体内无法检出HBsAg和HBV-DNA,有望实现功能性治愈[1]。

所谓功能性治愈就是指,患者自身的免疫系统足以压制病毒,无需服用任何药物,血液中也持续检测不到HBsAg和HBV-DNA。

此时,患者体内的乙肝病毒虽没有完全清除,但病毒活动已经停止,不会继续损害肝功能,更不具有传染性,可以像正常人一样生活。

目前,研究人员正在继续评估这些反应的持久性。如果一切顺利,预计将在2023年上半年开始相关的III期临床试验。

世纪难题有望突破!“肝癌之源”乙肝迎来功能性治愈新希望

香港大学玛丽医院的袁孟峰教授在国际肝脏大会上接受B-Clear研究

乙肝是全球主要的一个健康威胁。据世卫组织估计,全球约有3亿人感染慢性乙肝,每年约有82万人死于乙肝造成的肝硬化、肝癌等并发症[2]中国也是一个乙肝大国,约有7000万乙肝病毒携带者,84%的肝癌由乙肝造成[3,4]

在慢性乙肝感染中,乙肝表面抗原(HBsAg)是帮助乙肝病毒逃避免疫监视,维持慢性感染的一个关键分子[5]。让HBsAg转阴,重建对乙肝病毒的免疫反应,是实现功能性治愈的重要一步。

不过目前慢性乙肝的主要治疗方法——核苷/核苷酸类似物(NA),虽可以有效抑制乙肝病毒的活动,减缓肝纤维化和肝硬化,但对HBsAg的水平影响很小[6]。即使终身治疗,HBsAg的转阴率也不高,停药后复发率很高[7]

而另一种慢性乙肝的常见治疗方法——聚乙二醇干扰素,虽然HBsAg转阴率较高,但副作用较为严重,很多患者无法耐受或不愿使用[8]

Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸药物,可以通过RNA干扰抑制乙肝病毒的蛋白合成。而且,bepirovirsen的结合位点存在于所有乙肝病毒的mRNA和前基因组RNA中,所有乙肝病毒的RNA、DNA和蛋白表达都会受到bepirovirsen的抑制[9]

世纪难题有望突破!“肝癌之源”乙肝迎来功能性治愈新希望

反义寡核苷酸抑制乙肝病毒基因所有转录本的表达

B-Clear研究评估了bepirovirsen治疗慢性乙肝的效果。该研究分为两个平行的队列,分别纳入接受或未接受NA治疗的患者。根据初步公布的研究结果,在300mg/周的bepirovirsen治疗24周后:

  • 68位接受过NA治疗的患者中,28%的HBsAg和HBV-DNA无法检出;
  • 70位未接受过NA治疗的患者中,29%的HBsAg和HBV-DNA无法检出;
  • 接受过和未接受过NA治疗的患者中,严重不良事件的发生率分别为3%和4%,治疗相关严重不良事件的发生率均低于1%。

世纪难题有望突破!“肝癌之源”乙肝迎来功能性治愈新希望

300mg/周bepirovirsen治疗24周后,近30%的患者HBsAg和HBV-DNA无法检出

更为详细的数据预计将在今年晚些时候发表,我们也将持续关注。


参考文献:

[1]. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/

[2]. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b

[3]. El-Serag H B.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology, 2012, 142(6): 1264-1273. e1.

[4]. 王贵强,段钟平,王福生,庄辉,李太生,郑素军,赵鸿,侯金林,贾继东,徐小元,崔富强,魏来.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(01):9-32.

[5]. Tan A, Koh S, Bertoletti A. Immune response in hepatitis B virus infection[J]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2015, 5(8): a021428.

[6]. Lam Y F, Seto W K, Wong D, et al. Seven-year treatment outcome of entecavir in a real-world cohort: effects on clinical parameters, HBsAg and HBcrAg levels[J]. Clinical and translational gastroenterology, 2017, 8(10): e125.

[7]. European Association For The Study Of The Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.

[8]. Lok A S, Zoulim F, Dusheiko G, et al. Hepatitis B cure: from discovery to regulatory approval[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(4): 847-861.

[9]. Yuen M F, Heo J, Jang J W, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: A phase 2 randomized controlled trial[J]. Nature Medicine, 2021, 27(10): 1725-1734.

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