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JCO前沿 | CROWN研究事后分析:洛拉替尼的颅内抗肿瘤活性和安全性

在III期CROWN试验中,相比克唑替尼,洛拉替尼显著改善了既往未经治疗晚期间变淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(PFS),并且表现出强大的颅内活性。近期,《Journal of Clinical Oncology》杂志公布了基线时有/无脑转移患者的事后疗效结局分析,并提供了不良事件(AE)的发生率和管理数据,详情如下。

研究背景

大约29%-40%的ALK阳性NSCLC患者在初次评估时有脑转移,后续会有超过一半的患者会发生脑转移。尽管已证实三种ALK酪氨酸激酶抑制剂(阿来替尼、 布格替尼、和恩沙替尼)在脑转移患者中的疗效优于克唑替尼,但NSCLC脑转移患者的预后仍然较差。

洛拉替尼是靶向ALK的一种强效第三代ALK抑制剂,可用于ALK阳性转移性NSCLC成人患者的一线治疗。CROWN研究显示,洛拉替尼与颅内抗肿瘤活性相关,治疗脑转移NSCLC患者的颅内完全缓解率和部分缓解率高于克唑替尼。CROWN研究此次更新公布了事后探索性疗效和安全性结局分析结果。

研究方法

将ALK阳性NSCLC患者按1:1比例随机分配至洛拉替尼组(100 mg,每日一次)或克唑替尼组(250 mg,每日两次),不允许治疗组之间交叉。在筛选时进行包括磁共振成像的肿瘤评估,每隔8周进行一次。定期评估患者的报告结果。研究终点为根据独立审查委员会(BICR)评估的患者(基线时有/无脑转移)PFS、首次疾病进展的中枢神经系统(CNS)进展和非CNS进展的累积发生率、颅内完全缓解率、缓解持续时间(DOR)和安全性。

研究结果

PFS分析
在基线时有脑转移的患者中(n=78),洛拉替尼组(n=38)的PFS较克唑替尼组有所改善(n =40;中位PFS未达到vs7.2个月),两组的12个月PFS率分别为78%[95%CI,60-88]和 22%[95%CI,9-39](HR=0.20;95%CI,0.10-0.43;P<0.0001);图1A)。

 
同样,在基线时无脑转移的患者中(n=218),与克唑替尼组(n=107)相比,洛拉替尼组(n=111)的PFS明显改善,两组的中位PFS分别为未达到和 11.0个月,12个月PFS率分别为78%[95%CI,69-85]和 45%[95%CI,34-55](HR=0.32;95%CI,0.20-0.49;P<0.0001;图1B)。
图1 PFS分析
CNS进展分析:

在基线时有和无脑转移的患者中,洛拉替尼的CNS进展累积发生率低于克唑替尼。在有基线脑转移的患者中,洛拉替尼组和克唑替尼组CNS进展的12个月累积发生率分别为7% vs72%(HR=0.07;95%CI,0.02-0.24,图2A),在无基线脑转移的患者中,洛拉替尼组和克唑替尼组分别为1% vs18%(HR=0.05;95%CI,0.01-0.42,图2B)。

图2 CNS进展分析
颅内完全缓解分析:

如图3所示,在基线时有脑转移的患者中,洛拉替尼组有23/38例(61%)患者达到CNS完全缓解,而克唑替尼组有6/40例(15%)。在基线时至少有一个可测量的脑转移患者中,洛拉替尼和克唑替尼组的完全缓解率分别为71%(12/17例)和8%(1/13例)。

图3 颅内完全缓解分析
4. CNS相关AE分析:如表1所示,洛拉替尼组和克唑替尼组CNS AE的发生率分别为35%(52/149)和11%(15/142) 。大多数发生CNS AE的患者(洛拉替尼组32/52[62%],克唑替尼组11/15[73%])为1级;洛拉替尼组和克唑替尼组分别有15例(29%)和4例(27%)患者为2级,洛拉替尼组有5例(10%)患者为3级。未发生4级或5级CNS AE。

 
总体而言,CNS AE的发生未导致患者的生活质量出现临床意义的差异。分析时,56%患者的CNS AE已消退(33%未进行干预;17%进行洛拉替尼剂量调整),38%未消退,大多数无需干预。
表1 CNS相关AE分析

研究结论

在基线时伴或不伴脑转移的晚期ALK阳性NSCLC患者中,与克唑替尼相比,一线洛拉替尼治疗显著改善了患者的PFS,并减少了CNS进展,半数的CNS AE在洛拉替尼剂量调整或未干预的情况下消退,研究支持洛拉替尼用于晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗。


参考文献:
Benjamin J. Solomon, Todd M. Bauer, Sai-Hong Ignatius Ou, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib Intracranial Efficacy and Safety in Patients With ALK-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer From the Phase III CROWN Study. J. Clin. Oncol. 2022. Doi: 10.1200/JCO.21.02278

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