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2022 BOC/BOA | 黑色素瘤领域重磅研究盘点与专家述评

为了让我国临床肿瘤学工作者能够更快、更方便地分享国际一流科研成果,中国临床肿瘤学会(CSCO)联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会于2022年7月1日至2日在山东济南共同主办“2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会(BOC)暨Best of ASCO® 2022 China”。

7月2日上午,黑色素瘤专场会议成功召开,北京大学肿瘤医院的郭军教授北京积水潭医院的牛晓辉教授担任主持,来自福建省肿瘤医院的陈誉教授分享了ASCO年会中黑色素瘤领域的重磅研究,并由北京大学肿瘤医院的斯璐教授进行评述。医脉通整理如下,以飨读者。

郭军教授主持

牛晓辉教授主持

陈誉教授

帕博利珠单抗对比安慰剂辅助治疗ⅡB或ⅡC期黑色素瘤患者的无远处转移生存期(DMFS):Ⅲ期KEYNOTE-716研究

在KEYNOTE-716研究中,与安慰剂相比,帕博利珠单抗改善ⅡB或ⅡC期黑色素瘤患者的无复发生存期(RFS)。本次ASCO年会上,KEYNOTE-716研究更新了第三次期中分析时DMFS和RFS长期随访分析的数据。研究纳入976例12岁以上IIB期或IIC期黑色素瘤患者,随机接受帕博利珠单抗(200mg IV Q3W;儿童 2mg/kg)或安慰剂治疗(IV Q3W)。主要研究终点为研究者评估的RFS。次要研究终点包括DMFS、安全性、总生存期(OS)。

帕博利珠单抗组和安慰剂组分别纳入487例和489例患者,两组患者基线数据平衡。研究结果表明,中位随访时间27.4个月时,与安慰剂组相比,帕博利珠单抗组患者远处转移风险下降36%(HR=0.64;95%CI,0.47-0.88;P=0.0029);帕博利珠单抗组和安慰剂组24个月DMFS率分别为88.1%和82.2%。与安慰剂组相比,帕博利珠单抗组患者复发风险下降36%(HR=0.64;95%CI,0.50-0.84);帕博利珠单抗组和安慰剂组24个月RFS率分别为81.2%和72.8%。安全性方面,帕博利珠单抗组≥3级药物相关不良事件(AE)发生率为17%,总体较为稳定。

KEYNOTE-716研究表明,中位随访27.4个月(第三次期中分析)时,与安慰剂相比,帕博利珠单抗辅助治疗显著改善ⅡB或ⅡC期黑色素瘤患者的DMFS;更长随访时间结果显示,与安慰剂相比,帕博利珠单抗可持续降低患者复发风险。帕博利珠单抗的安全性特征与既往报道一致。

Relatlimab和纳武利尤单抗对比纳武利尤单抗治疗既往未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤:RELATIVITY-047(CA224-047)的总生存率和反应率

RELATIVITY-047是一项全球、随机、双盲、对照、2/3期研究,此前的研究数据表明纳武利尤单抗联合Relatlimab显著改善患者的无进展生存期(PFS,主要研究终点)。此次ASCO年会上,RELATIVITY-047研究更新了次要研究终点OS和ORR(客观缓解率)的相关数据。患者按1:1比例随机分配至纳武利尤单抗联合Relatlimab组或单纳武利尤单抗组,两组患者基线数据平衡。

更新数据表明,与纳武利尤单抗组相比,纳武利尤单抗联合Relatlimab组独立评审委员会(BICR)评估的中位PFS为10.22个月(vs 4.63个月;HR=0.78,95%CI,0.64-0.94)。两组中位OS分别为NR和34.10个月,纳武利尤单抗联合Relatlimab组患者死亡风险下降了20%(HR=0.80,95%CI,0.64-1.01)。

基于PD-L1、LAG-3表达的PFS数据支持纳武利尤单抗联合Relatlimab效果更好。纳武利尤单抗联合Relatlimab组LAG表达≥1%(53% vs 45%)和<1%(31% vs 24%)、PD-L1表达≥1%(53% vs 45%)和<1%(36% vs 24%)的患者ORR较纳武利尤单抗组更高。纳武利尤单抗联合Relatlimab安全性良好,未出现新的或预料外的安全信号。

RELATIVITY-047研究达到了主要终点,对比纳武利尤单抗组,纳武利尤单抗联合Relatlimab组显示了更好的PFS获益,并在更长的随访中保持获益一致。在关键亚组中,PFS、OS、ORR倾向于纳武利尤单抗联合Relatlimab组,并与总体人群基本一致(无论生物标志物和预后因素如何)。且纳武利尤单抗联合Relatlimab具有可管理的安全性。

一项卡瑞利珠单抗(CAM,一种IgG4抗体)联合阿帕替尼(APA,一种VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂)和替莫唑胺(TMZ)作为一线用药治疗晚期肢端黑色素瘤(AM)的Ⅱ期临床试验

AM在非洲和亚洲恶性黑色素瘤中占所有病例的50%以上,且亚洲患者接受免疫检查点抑制剂治疗的有效率低于高加索患者,抗PD-1单药治疗的ORR为14.0%-15.8%。本项单中心、单组Ⅱ期研究旨在评估CAM/APA/TMZ作为一线用药治疗晚期AM的疗效和安全性。主要研究终点为ORR,次要研究终点包括PFS、疾病控制率(DCR)、OS和安全性。

研究共纳入50例AM患者(48例可评估)。31例患者达到最佳缓解,其中1例患者达到完全缓解(CR)和30例达到部分缓解(PR),ORR为 66.7%(95%CI,51.6%-79.6%)。DCR为91.7%(95%CI,80.0%-97.7%)。

6个月和12个月PFS率分别为84.8%和65.1%;12个月OS率达到91.6%。3-4级治疗相关不良事件(TRAEs)的中位起病时间为4.1个月,自起病至缓解的中位时间为10天。最常见的4级TRAEs包括低血钾症、谷氨酰转移酶(GGT)升高、血小板减少、结合胆红素升高和中性粒细胞减少。

作为晚期AM患者的一线治疗,CMA联合APA和TMA取得了令人鼓舞的ORR(66.7%)和中位PFS(18.4个月)。最常见的TRAEs为肝功能异常,可迅速逆转。无治疗相关死亡发生。

专家评述

斯璐教授

北京大学肿瘤医院的斯璐教授对以上研究进展进行了解读、评述。黑色素瘤辅助治疗多用于ⅡB或ⅡC期、Ⅲ期或可手术治疗的Ⅳ期患者。Abstract 9500研究结果显示,2年随访时,患者复发转移风险和远处转移风险均降低36%。

而分层分析结果显示,T4b期患者RFS无统计学差异,可能是由于厚度>4mm的患者均归入T4b期,厚度不同(浸润时间不同),患者预后可能存在差异;这部分患者可能存在前哨淋巴结假阴性或前哨淋巴结手术不及时、不规范,导致被误判为降级的T4b期,因此更需要强调外科规范化手术,尤其是前哨淋巴结活检规范化的重要性。

此外,DMFS分层分析结果显示,仅T4a期患者DMFS结果具有统计学差异(HR=0.42,95%CI,0.19-0.96),可能由于T3b期和T4b期患者均存在溃疡导致。因此,帕博利珠单抗对Ⅱ期(均无溃疡)患者辅助治疗的疗效可能会更好。

我国黑色素瘤患者,尤其是AM患者,溃疡发生比率较高。既往研究表明,干扰素辅助治疗对溃疡患者的治疗更好。我国AM患者选择干扰素作为主要辅助治疗方案可能更好,这也需要进一步的研究来证实。

既往研究表明,Ⅱ期黑色素瘤远处转移比例较高,且以肺转移为主。Abstract 9500研究结果证实,患者肺转移、淋巴结转移发生率下降,可能因为药物分布或肺部、淋巴结免疫微环境更优,从而改变了疾病的自然进程。

Abstract 9505研究证实,与单免疫药物相比,双免疫药物联合治疗,患者PFS和OS获益更大。研究表明,PD-L1<1%、LAG-3≥1%、LDH≤ULN、M1a/b(肺转移)均为双免疫药物联合治疗的优势人群。而LAG-3和PD-L1表达水平能否组合应用、临床诊断中是否需要常规检测LAG-3表达等问题,仍需更多数据证实。

此外,亚型分析数据表明,肢端亚型的ORR有所增加、肢端/黏膜亚型的PFS有所增加,但均未转化为OS获益,我们仍需关注进一步的研究结果。总体而言,纳武利尤单抗联合LAG-3单抗疗效接近纳武利尤单抗联合CTLA4单抗,值得关注长期疗效;同时,该方案3级AE发生率约20%是其优势所在。而联合用药耐药后是否可以联合化疗、靶向治疗以及肢端、黏膜等特殊亚型的研究进展仍需关注。

既往研究数据表明,PD-1单抗治疗AM的疗效有限,Abstract 9508研究证实三药联合方案有效性显著提高,是治疗AM的一项突破性研究。研究数据表明,三药联合方案ORR为66.7%,DCR高达92%,且缓解持久、毒性可控。三药联合方案的作用机制还会在进一步的研究中进行探讨。

专家讨论环节

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