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孟祥姣教授:剑指小细胞肺癌,看免疫治疗如何“攻城略地”?

小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性强、增殖迅速的恶性肿瘤,多数患者初诊时已为广泛期,预后极差。

随着免疫学的飞跃发展,免疫治疗为SCLC患者送来了阵阵春风雨露,2018年阿替利珠单抗凭借IMpower133研究终结了化疗作为广泛期SCLC一线标准治疗的历史,突破了广泛期SCLC三十年来的药物发展瓶颈,SCLC也成为备受免疫治疗青睐的领域。对此,医脉通特邀山东省肿瘤医院孟祥姣教授介绍SCLC的治疗现状、分享临床经验,并展望免疫治疗的应用前景。

孟祥姣教授

  • 山东省肿瘤医院胸部放疗四病区主任

  • 主任医师,芝加哥大学访问学者

  • 荣获中国肿瘤青年科学家奖

  • 山东省齐鲁卫生与健康杰青人才

  • 为首获山东省科技进步二等奖一项

  • 主持国家自然科学基金两项

  • 山东省临床肿瘤学会转化医学分会主委

  • 山东省抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员

  • 中华医学会放疗专委会放射外科学组委员

  • Cancer Biology &Therapy(IF4.7)青年编委

  • Journal for ImmunoTherapy of Cancer(IF 13.751)等杂志审稿人

SCLC,非同“小”可

SCLC是一种高级别神经内分泌肿瘤,约占所有肺癌患者的15%。据统计,全球每年约25万新发SCLC病例,其造成至少20万患者的死亡¹。

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危险因素与临床表现:似“小”非小

SCLC和非小细胞肺癌(NSCLC)的危险因素很相似,可能与吸烟、遗传与基因改变、肺部慢性疾病等因素有关。临床表现方面,SCLC和NSCLC的症状也较为相似,典型的表现有咳嗽、呼吸困难、咯血等呼吸系统症状¹。

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临床治疗:不容“小”视

SCLC在确诊时,大部分患者处于广泛期、已经扩散转移(常见的转移部位包括脑、肝、肾上腺和骨等),往往很难治愈;即使是对放疗、化疗高度敏感的患者,仍有许多很快就会出现耐药,一旦耐药,后续治疗非常棘手,是临床医生公认的“难啃的骨头”。

图1 SCLC常见转移部位

“山穷水尽”到“柳暗花明”:免疫治疗使SCLC治疗进入“佳境”

近年来,随着免疫学的发展,有研究发现SCLC具有高肿瘤突变负荷及免疫源性,这提示免疫治疗也许对其有效。

那么,什么是免疫治疗?

正常情况下,免疫系统可以发挥“警察”的作用,监视、识别并清除机体内的恶性肿瘤细胞,但肿瘤细胞也能够采用不同策略伪装自己,并抑制破坏人体的免疫系统,在体内长期潜伏、存活、生长繁殖,肿瘤细胞的这种特征被称为免疫逃逸。肿瘤免疫治疗就是组织训练一支“警察部队”,启动机体正常的抗肿瘤免疫反应,控制与清除肿瘤,它是继手术、放疗、化疗之后的又一抗肿瘤治疗方法。

目前,以程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已成为SCLC领域的“主角”。

同为火得一塌糊涂的单抗,但PD-1≠PD-L1!

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分子结构及作用机制是否一样?

PD-1为I型跨膜糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族B7-CD28中的一员,是重要的免疫抑制受体,有2个配体:PD-L1和PD-L2,主要在免疫系统的T细胞上表达。PD-1抑制剂是一种IgG4抗体,能同时阻断PD-1与PD-L1、PD-1与PD-L2的结合通路。

而PD-L1是细胞表面糖蛋白,属于B7家族,是PD-1的主要配体,PD-L1和PD-1结合主要介导免疫抑制功能,主要在肿瘤细胞和抗原呈递细胞上表达。PD-L1抑制剂是IgG1抗体,能同时阻断PD-L1与PD-1、PD-L1与CD80(B7-1)的结合通路。

表1 PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的相关机制


由于PD-1/PD-L1单抗的结构及作用机制不同,治疗安全性也可能存在差异。众所周知,免疫检查点抑制剂在提高对肿瘤细胞的杀伤作用的同时,活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加、细胞因子增加等可能诱发自身免疫炎症,产生一系列免疫治疗相关不良反应(irAEs)。不过相较于PD-1,由于PD-L1抑制剂保留了PD-1和PD-L2的结合通路,维持了巨噬细胞PD-L2的局部稳态,使患者更少发生间质性肺炎等相关不良反应2-4

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PD-L1抑制剂+化疗建立广泛期SCLC一线治疗新标准

在目前众多的免疫检查点抑制剂(包括PD-1/PD-L1抑制剂)中,获批广泛期SCLC适应症的药物为阿替利珠单抗和度伐利尤单抗两款PD-L1抑制剂5-10

其中,阿替利珠单抗的获批是基于IMpower133研究,它是一项针对广泛期SCLC的全球多中心双盲随机对照研究,纳入了403例初治的广泛期SCLC患者,实验组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂(EP)方案诱导,然后序贯阿替利珠单抗进行维持治疗;对照组为EP+安慰剂治疗,序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)

图2 IMpower133研究设计

研究结果显示:与标准治疗相比,阿替利珠单抗+EP方案延长了中位OS(12.3月 vs 10.3月,HR=0.70,95% CI: 0.54-0.91,P=0.007)和中位PFS(5.2月 vs 4.3月,HR=0.77,95%CI 0.62-0.96,P=0.02),疾病进展风险降低23%,且两组患者3/4级不良事件(AE)的发生率相似。

图3 IMpower133研究达双终点(PFS和OS)阳性

图4 IMpower133研究的OS结果

基于III期研究IMpower133的结果,2019年3月FDA批准阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷(化疗)联合用药,用于成人广泛期SCLC的一线治疗。2020年2月,阿替利珠单抗被中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准用于广泛期SCLC的一线治疗。阿替利珠单抗已在国内获批超过2年,在真实世界中惠及了众多患者,验证着其疗效与安全性。

除了阿替利珠单抗,另一款获批用于治疗广泛期SCLC的PD-L1抑制剂是度伐利尤单抗,其获批是基于一项名为CASPIAN的研究。该研究是一项全球多中心随机开放标签的Ⅲ期临床试验,纳入了805例初治的广泛期SCLC患者,对比了度伐利尤单抗+化疗和单纯化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效与安全性。研究的主要终点为OS

图5 CASPIAN研究设计

CASPIAN研究于2019年6月达到了总生存期(OS)的主要终点,死亡风险降低了27%(HR=0.73,p=0.0047)。

图6 度伐利尤单抗 + EP组的OS 结果

2021年Lancet Oncol 公布的CASPIAN研究中位随访时间为25.1个月时,结果显示:与化疗方案相比,度伐利尤单抗+化疗组总生存期有显著性获益(mOS 12.9个月 vs 10.5个月;HR 0.75;p=0.0032)。但PFS没有获得显著性差异,度伐利尤单抗+化疗组与化疗组的PFS分别为5.1个月vs 5.4 个月,HR 0.80。

目前两款药物在国内均已获批上市,并且已经开始惠及广泛期SCLC患者,阿替利珠单抗于2020年2月获批,度伐利尤单抗于2021年7月获批。两款药物均为针剂,需要输注,阿替利珠单抗为1200mg每次/每3周一次,度伐利尤单抗为1500mg每次/每3周一次。两个药物目前均为符合条件的患者提供慈善援助。除此之外,阿替利珠单抗另有为广泛期SCLC患者定制的商保产品“小肺两年无忧保”

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目前,阿得贝利单抗及斯鲁利单抗研究结果也相继出炉

除了已获批的阿替利珠单抗及度伐利尤单抗外,另一款PD-L1抑制剂阿得贝利单抗的临床研究也公布了数据。在阿得贝利单抗的CAPSTONE-1研究中,两组平均采用了6个周期化疗,mPFS分别为5.8 vs 5.6个月,与6周期化疗的对照组相比,阿得贝利单抗在6周期化疗的基础上对PFS延长相对有限。

另外,在研究设计方面,该研究入组的年龄≥65岁者比例较低(33%),脑转移病例只有2%,低于IMpower133(约8.5%)和CASPIAN研究(10%)中的脑转移比例。

图7 CAPSTONE-1研究的基线情况

图8 CAPSTONE-1研究的PFS及OS结果


纵观广泛期SCLC的药物获批情况,PD-1和PD-L1抑制剂可谓“冰火两重天”。2022 年ASCO上,PD-1抑制剂斯鲁利单抗的研究结果公布。从目前披露的数据来看,斯鲁利单抗的ASTRUM-005研究中,免疫治疗组mOS相比化疗对照组显示出一定程度的获益。目前,该研究仍在进一步探索中。目前,阿得贝利单抗及斯鲁利单抗尚未在国内获批SCLC适应症。

另外,很多临床学者对于开展中的研究也提出了一些自己的看法,如研究设计的优化、OS结果需综合考虑多个因素等。期待随着研究的不断深入及更多临床数据的披露,更多新药也可以给广泛期SCLC患者带来惊喜。

图9 ASTRUM-005研究设计

图10 ASTRUM-005研究的OS结果

知行合一:临床试验与临床实践

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广泛期SCLC:不断求索,砥砺前行


孟教授介绍,近年来在NSCLC领域,基于基因分型与免疫分型的治疗方法引领了精准医学时代。因此,众多研究者也曾试图对SCLC进行分型,但并未有效指导临床实践。由于SCLC与NSCLC在很多生物学行为方面存在不同,SCLC恶性度更高,更容易发生转移,所以既往很多针对SCLC开发的新药,但是并没有取得突破性进展。

IMpower133研究的成功,是SCLC治疗史上的里程碑事件,开启了广泛期SCLC治疗的新篇章。该研究结果显示,SCLC使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗后,患者OS获得显著延长,这为广泛期SCLC的免疫治疗探索打下了坚实的基础。然而,由于PD-1和PD-L1机制的不同,导致两者治疗SCLC的疗效存在差别。

孟教授指出,自IMpower133研究获得成功以来,多项PD-1抑制剂相关研究相继“铩羽而归”。尽管在帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的小样本研究中看到了较好的PFS获益,但在后续开展的一线治疗临床研究中,并未观察到阳性结果,PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的广泛期SCLC适应症相继撤回。

因此,小样本研究结果需谨慎解读,严格的循证医学证据是临床实践的重要前提。另外,仅观察研究的OS绝对值也存在一定的局限性。OS结果可能受到多种偶然因素的影响,例如入组患者的肿瘤负荷存在差异,OS结果可能相差较大;入组患者是否有脑转移及脑转移患者入组比例等也会影响研究的OS结果;另外,后线治疗方案的选择不同亦会影响整体OS。

孟教授还强调,免疫治疗为SCLC带来希望的同时,也带来了新的挑战。例如,如何进一步提高患者PFS,如何筛选出获益人群和原发耐药患者,如何使更多脑转移和肝转移的患者获益,还需要进一步的研究来深入探索。

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局限期SCLC:治疗之路,任重道远

既往放化疗是局限期SCLC的常见治疗方法。但由于不同局限期SCLC患者的肿瘤负荷不同,其预后也截然不同。因此研究中希望找到更好的治疗方案给患者带来更大的获益。

对此,孟教授表示,SCLC恶性度高,易发生增殖,放化疗后联合其他药物治疗或有望进一步延长患者生存。但放化疗之后单用一种免疫药物是否能够延长患者生存?若在放化疗后,采用免疫联合其他药物(如PARP抑制剂、抗血管靶向治疗等)是否能带来更多获益?联合用药安全性如何,是否会产生肺部炎症等不良反应或因毒性叠加而中断治疗?

另外,由于部分免疫药物对脑转移也有一定的疗效,因此免疫治疗后是否有必要进行预防性脑照射等均是值得思考的问题。目前,很多企业在局限期SCLC领域均有布局,包括放化疗同时免疫治疗、放化疗后序贯免疫治疗,或先行免疫联合化疗,待肿瘤退缩后再联合放疗等。期待对局限期SCLC更多的探索,从而达到既能减少药物使用量,同时也能兼顾安全性和疗效的效果。

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10. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):51-65


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