爱硒健康网丨广东爱硒健康管理有限公司官网

「醍醐音」之刘强教授:聚焦PI3K/AKT/mTOR通路,PI3Kα抑制剂有望开启乳腺癌精准靶向治疗新时代

PI3K/AKT/mTOR通路(简称PAM通路)是细胞内的重要信号通路,在调节乳腺癌细胞的增殖、分化、转移过程中发挥重要作用,且与晚期乳腺癌治疗耐药密切相关。

其中,PI3K通路的异常激活在乳腺癌中最为常见,也使得该通路成为乳腺癌治疗的热门研究靶点。近年来,Inavolisib(GDC-0077)等PI3Kα抑制剂取得了突破性进展,有望开启乳腺癌精准靶向治疗新时代。

对此,医脉通特别邀请到中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授为我们分享PAM通路的机制、PI3Kα抑制剂在乳腺癌治疗中取得的研究成果及其临床意义。

刘强教授

  • 中山大学孙逸仙纪念医院外科主任

  • 教授、主任医师、研究员、博士生导师

  • 逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任

  • 哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师

  • ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员

  • 亚洲乳腺癌协作组成员

  • 中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员

  • 广东省医学会乳腺病分会主任委员

  • 广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员

医脉通:请您介绍一下PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌发生发展中的作用机制,以及研发PI3K抑制剂的重要性?
刘强教授

PI3K/AKT/mTOR通路,简称PAM通路,该通路中很多位点的突变、扩增或失活等均可参与调控肿瘤细胞的生长、增殖和存活,与乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生、进展和转移密切相关¹。而且,PAM信号通路过度激活也是乳腺癌治疗耐药的重要机制之一。

目前,针对PAM通路的研究有很多,尤其是在激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌中。既往研究已经证实,mTOR抑制剂联合内分泌治疗能够抑制HR+/HER2-晚期乳腺癌细胞的增长²。不过,mTOR抑制剂依然存在耐药问题,而这往往是上游PI3K通路的过度激活所致。

图1 PI3K/AKT/mTOR通路在肿瘤发生发展中的作用机制

PI3K位于PAM信号通路的上游,通过将PIP2转化为PIP3激活下游效应因子,在该通路中扮演着重要角色。PI3K通路中有很多关键分子,其中PIK3CA是最常见的突变基因。

约半数晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变,早期HR阳性乳腺癌患者中PIK3CA突变率亦可高达29%-45%。PIK3CA基因编码p110α,是PI3Kα的催化亚基,由PIK3CA突变导致的PI3K信号通路异常可引起细胞失控性增殖和肿瘤的发生。不仅如此,PIK3CA突变是HR+/HER2-乳腺癌的一种预后不良的生物标记物。因此,靶向PI3K通路的抑制剂受到研究者们的广泛关注。

早期研究比较多的是pan-PI3K抑制剂,靶向PI3Ks (α, β, γ, 及 δ),但PI3K在很多正常的信号转导途径中也起着非常重要的作用,广泛抑制PI3K可导致较高的不良事件(AE)和脱靶毒性风险,例如Buparlisib因副作用过大而被放弃研发。

相比之下,靶向PI3Kα亚基的选择性抑制剂表现出更好的疗效和耐受性,成为近年来的研究热点。PI3Kα抑制剂主要包括Inavolisib和Alpelisib,其中Inavolisib的特异性非常强,其对PI3Kα的选择性是对其它I类PI3K亚型的300倍。当然,还有不少其它PI3Kα抑制剂也正在研究中。

我们课题组在2018年Nat Commun杂志上发表的一篇文章报道³,PI3K通路抑制不仅能助力于内分泌治疗,还可能助力于化疗,提高乳腺癌对化疗的敏感性,进一步提示PI3K通路在乳腺癌中的重要性。

医脉通:我们看到靶向PI3K通路的抑制剂已成为乳腺癌治疗领域的研究热点,请您谈谈目前PI3K抑制剂在乳腺癌中的研究进展如何?
刘强教授

目前PI3K抑制剂的研究主要聚焦于HR+/HER2-晚期乳腺癌中,以Inavolisib为代表的PI3Kα抑制剂也取得了较好的进展。例如GO39374研究,这是一项Inavolisib单药或联合内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的I/Ib期研究,研究共分为A-F组,A组为Inavolisib单药,B组为Inavolisib+哌柏西利+来曲唑,C组为Inavolisib+来曲唑,D组为Inavolisib+氟维司群,E&F组为Inavolisib+哌柏西利+氟维司群(F组:联用二甲双胍)。

2021年的SABCS大会就公布了Inavolisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌女性患者(D组)的数据⁴,结果显示:Inavolisib+氟维司群具有初步抗肿瘤活性,包括在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者中。约26%(14/54例)可测量病灶患者达到部分缓解(PR;4例缓解患者既往接受过氟维司群治疗;13例既往接受过CDK4/6抑制剂治疗)。

10例患者(19%)达到经证实的PR,临床获益率(CBR)为48%(29/60例患者),中位无进展生存期(PFS)为7.1个月。此外,安全性可控,无治疗相关AE导致退出治疗。

图2 G039374研究D组临床有效性结果

今年,ASCO大会更新了GO39374研究Inavolisib的长期安全性数据⁵。截至2022年1月1日,所有接受安全性评估的患者有193例,既往治疗线数为2(1-10),50%患者既往接受氟维司群治疗,65%既往接受CDK4/6抑制剂治疗,中位Inavolisib治疗时长约6.4个月(0.2-46.2)。

其中61例患者被纳入长期组(≥1年~4年)安全性分析,这部分人群既往治疗线数为2(1-7),36%接受过氟维司群治疗,39%接受过CDK4/6抑制剂治疗,中位Inavolisib治疗时长达到20.6个月(11.9-46.2)。

表1 患者基线特征和治疗暴露情况

结果显示,所有人群中最常见的≥3级的治疗相关AE为高血糖(22%)、中性粒细胞减少(23%)、白细胞和血小板减少(均为4%)。所有中性粒细胞减少均发生在含有哌柏西利组。Inavolisib长期治疗组(≥1年)患者的安全性与所有人群一致,长期使用Inavolisib未出现新的安全信号,最常见的≥3级AE是高血糖(16%)、中性粒细胞减少(46%)、白细胞和血小板减少(均为8%)。

值得一提的是,高血糖、腹泻和口腔炎的发生频率会随时间的推移而下降,皮疹也随着时间的推移而减少或具有稳定的频率,且长期治疗组患者的皮疹一般不需要药物治疗。此外,所有人群中约52%患者出现≥1次导致研究治疗方案调整(药物中断/剂量减少/停药),18%因AE减少剂量,仅2%因为AE终止治疗。这些数据表明Inavolisib长期治疗的疗效、安全性和耐受性令人鼓舞。

总体而言,在193例既往接受过多线治疗的患者中,约1/3的患者接受治疗时长≥1年,长期治疗组中位Inavolisib治疗时长达到20.6个月。可以看到,单药Inavolisib或联合治疗在总人群和长期治疗组人群(≥1年)的安全性良好,仅约2%的患者发生导致治疗终止的AE。这为正在进行的INAVO120全球III期研究提供了信心。

表2 最常见的治疗相关AE

除这些研究进展外,最近我们课题组刚被接收了一篇文章,显示在CDK4/6抑制剂耐药之后Cyclin D1和CDK4/6蛋白的表达水平不但没有减少,反而明显增高。也就是想踩刹车,却发现油门被踩的更厉害了,以致肿瘤增殖仍在加速。

我们还发现,Cyclin D1和CDK4蛋白表达增加的机制并不是因为它们的mRNA转录增加,而主要是由于翻译过程的明显加速。最令人兴奋的是,该翻译过程的明显加速受到了PI3K通路的调控,应用PI3K抑制剂可以把Cyclin D1和CDK4蛋白降低至耐药之前的水平,从而恢复对CDK4/6抑制剂的敏感性。

所以,我们这篇文章首次发现Cyclin D1和CDK4/6蛋白的过表达不需要DNA拷贝数扩增或mRNA转录增加,仅是翻译过程的加速就能够导致耐药,而该翻译加速刚好被PI3K通路控制,所以通过biomarker选择那些由于翻译过程加速而导致Cyclin D1和CDK4/6过表达的HR+/HER2-乳腺癌,应用PI3K抑制剂可降低它们的表达,从而逆转对CDK4/6抑制剂的耐药。不过,该结论还需要更多的临床研究来证实。

医脉通:不同PI3K抑制剂的作用机制不尽相同。请您从作用机制角度结合临床研究数据谈谈不同PI3K抑制剂的特点和优势?
刘强教授

相比泛PI3K抑制剂,PI3Kα抑制剂是目前该领域研究的热点。因为PI3Kα亚型选择性抑制剂具有脱靶效应少,不良反应较轻及患者耐受性更好等优点。以Inavolisib的作用机制和特点为例,Inavolisib对PI3Kα的选择性是对其它I类PI3K亚型的300倍;而且,Inavolisib还可特异性降解PI3Kα突变体,使PI3K异常表达信号通路无法被激活,从而实现PI3K通路持续抑制。

这是Inavolisib非常特别的一点,因此Inavolisib可能成为同类最佳潜力的PI3Kα抑制剂。

除疗效外,安全性也是PI3Kα抑制剂更为关注的问题。Alpelisib因≥3级AE发生率较高,所以患者对药物的耐受性和接受度还存在一些问题。Alpelisib≥3级高血糖发生率为36.6%,≥3级皮疹发生率为9.9%,≥3级腹泻发生率为6.7%,大约25%的患者因AE导致Alpelisib停药⁶,所以临床医生和患者需要很好的培训才能管理好这些AE,才能让患者从治疗中获益。

Inavolisib总体安全性较好,不管是在总人群还是长期治疗人群中。长期治疗组中≥3级高血糖发生率只有16%,白细胞和血小板减少均为8%,仅约2%的患者因AE而停药⁵,因此,随着Inavolisib长期安全性数据的公布,进一步增加了人们对Inavolisib的信心和期待。

医脉通:结合您的临床经验,请您谈谈PI3Kα抑制剂会对乳腺癌治疗模式带来怎样的影响,以及您认为PI3K抑制剂的未来发展趋势和研究方向是怎样的?
刘强教授

我们知道,不管是早期还是晚期都有很大比例的HR+/HER2-乳腺癌患者伴有PIK3CA突变,此类患者预后较差且对内分泌治疗和化疗都存在一定程度的耐药,存在巨大未被满足的临床需求。

目前以Inavolisib和Alpelisib为代表的PI3Kα抑制剂已经在PIK3CA突变晚期乳腺癌患者中取得了卓越的疗效和良好的安全性,有望开启乳腺癌精准靶向治疗时代。其实不止晚期,早期PIK3CA突变的乳腺癌患者也可能从PI3Kα抑制剂中获益,而且既往研究也显示,PI3K通路抑制能够增敏化疗和放疗,所以相信未来PI3Kα抑制剂在早期乳腺癌中也有很大的治疗潜力。

而且,前面提到我们的课题发现,晚期CDK4/6抑制剂耐药之后PI3K通路会被进一步激活,所以对于PI3KCA突变的患者,PI3Kα抑制剂联合内分泌治疗、CDK4/6抑制剂的三联组合是否可以进一步增加疗效,逆转或延缓耐药值得进一步的探索。总之,相信PI3K抑制剂将是未来HR+/HER2-乳腺癌治疗除CDK4/6抑制剂之外的另一大靶向药物利器。

此外,在HER2阳性乳腺癌患者中,PIK3CA的突变率也有20%左右。那么,PI3Kα抑制剂联合抗HER2靶向治疗能否逆转耐药从而提高PIK3CA突变HER2阳性乳腺癌患者的疗效,我们也值得期待。

不仅如此,三阴性乳腺癌(TNBC)中PIK3CA突变率约8%,临床前研究显示在RB1野生型TNBC模型中,PI3Kα抑制剂联合CDK4/6抑制剂具有协同作用,特别是再联合PD-1/PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂能达到更大的缩瘤,希望未来能进行更多的临床研究加以验证,为这部分患者带来新的生机。

参考文献:

1. Brufsky AM, Dickler MN. Oncologist. 2018 May;23(5):528-539.

2. Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al. Ann Oncol. 2014 Dec;25(12):2357-2362.

3. Zhu Y, Liu Y, Zhang C, et al. Nat Commun. 2018 Apr 23;9(1):1595.

4. Dejan Juric, et al. SABCS 2021. Abstract P5-17-05.

5. Philippe L Bedard, et al. ASCO 2022. Poster 1052.

6. Rugo HS, et al. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1001-1010.

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址