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重磅研究 | 晚期胆道癌患者一线治疗中化疗联合免疫治疗的疗效探索

目前,晚期胆道癌患者实施标准吉西他滨+顺铂化疗治疗方案的预后效果不佳。而免疫检查点抑制剂治疗多种肿瘤显示出良好疗效,化疗结合免疫检查点抑制剂可以提高抗肿瘤活性。

近日,Lancet Gastroenterol Hepatol(2022 IF:45.042)发表了一项吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗±曲美木单抗治疗未接受化疗的晚期胆道癌患者的开放标签、单中心、Ⅱ期研究¹。该研究探索了化疗(吉西他滨+顺铂)序贯化疗+度伐利尤单抗(抗PD-L1)+曲美木单抗(抗CTLA-4)、化疗+度伐利尤单抗、化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗的三种不同联合方案在晚期胆道癌患者中的临床疗效。医脉通编辑整理如下。

研究背景

胆道癌是一类肝脏及肝周的异质性肿瘤,包括肝外胆道癌、肝内胆道癌、胆囊癌及壶腹癌。北美和西欧的胆道癌年发病率为每10万人0.35~2例,部分亚洲国家年发病率每10万人6例以上。胆道癌通常晚期才被确诊,接受吉西他滨+顺铂标准化疗方案的晚期胆道癌患者的中位生存期(OS)不到1年。

研究方法

这项开放标签、单中心、Ⅱ期研究在首尔国立大学医院进行。纳入研究的患者为年龄在18岁及以上的成年人,经组织学证实患有不可切除或复发性胆道癌(肝内胆道癌、肝外胆道癌、胆囊癌或壶腹癌)且既往未接受全身治疗;根据实体瘤临床疗效评价标准(RECIST 1.1),至少有一个可测量的病变;ECOG评分为0~1分;预期寿命在12周以及上;有合乎要求的健康器官和骨髓功能。

研究所招募的患者随机分为三组,分别为化疗(吉西他滨1000 mg/m²+顺铂25 mg/m²)序贯化疗+度伐利尤单抗1120 mg +曲美木单抗75 mg组、化疗+度伐利尤单抗组和化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组。主要研究终点为客观缓解率(ORR),次要研究终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。

研究结果

2017年3月2日至2020年2月13日纳入128例患者,32例患者为化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组,49例患者为化疗+度伐利尤单抗组,47例患者为化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组(见图1)。排除4例患者(2例为化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组患者,2例为化疗+度伐利尤单抗组患者),124例患者可评估肿瘤反应。

图1 患者入组情况

所有患者中位年龄64岁(IQR 58-70),124例患者中63例(51%)为女性,72例(58%)患者的ECOG表现状态为0(表1)。化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组中位随访时间为48.2个月(IQR 41.5–49.4)。化疗+度伐利尤单抗组中位随访时间为26.6个月(IQR 19.0–27.9)。化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组24.2个月(20.7-31.7)。

表1 患者人口统计学和基线特征

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ORR分析

124例患者ORR为66%,30例化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组患者ORR为50%,47例化疗+度伐利尤单抗组患者ORR为72%,47例化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组患者ORR为70%(见表2)。

表2 患者的客观反应

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DCR分析

124例患者DCR为98%,化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组DCR为 97%,化疗+度伐利尤单抗组DCR 为100%,化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组DCR为98%(见表2)。

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DOR分析

124例患者中位DOR为9.8个月(IQR 6.2–18.9),化疗序贯化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组中位DOR 为9.4个月(IQR 4.0–20.1),化疗+度伐利尤单抗组中位DOR 为11.4个月(IQR 4.0–20.1),化疗+度伐利尤单抗+曲美木单抗组中位DOR 为8.2个月(IQR 5.4–17.7)。

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生物标志物分析

1个周期治疗后,肿瘤细胞和免疫细胞中,PD-L1表达水平降低与PFS(HR 4.1,95%CI 2.0~8.4;P=0.0001)和OS(HR 2.2,95%CI 1.1~4.8;P=0.035) 缩短相关(图2)。

图2 免疫治疗疗效预测标志物分析

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安全性分析

126例患者中最常见的不良反应发生率:恶心62%,瘙痒58%,中性粒细胞减少症57%(见表3)。12%患者发生细菌感染。最常见的3级和4级不良事件是中性粒细胞减少症53%、贫血40%及血小板计数下降19%,未发生预期之外的安全性事件。77%的患者需要减少吉西他滨或顺铂剂量,但未发生导致患者停药或死亡的不良事件。

表3 最常见的不良事件(发生率>10%)与所有3级/4级事件

研究结论

这项研究表明,吉西他滨和顺铂联合免疫治疗在胆道癌患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。虽然有未进行直接比较以及研究人群存在差异的不足之处,但与吉西他滨和顺铂的其他关键试验相比,本研究的临床结果前景较佳。化疗+度伐利尤单抗±曲美木单抗作为晚期胆道癌患者的一线治疗有良好的临床活性。

参考文献:

1. Do-Youn,Kyung Lee,Jeesun Yoon,et al. Gemcitabine and cisplatin plus durvalumab with or without tremelimumab in chemotherapy-naive patients with advanced biliary tract cancer: an open-label, single-centre,phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Jun;7(6):522-532.

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