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ROF乳腺癌专场 | 从TNBC药物研发和生物学特征,看未来治疗发展趋势

2022年7月9日,罗氏最新一届肿瘤高峰论坛顺利召开,来自国内外肿瘤领域的大咖齐聚一堂,围绕肿瘤诊疗最新学术动态、前沿进展、热点问题等内容进行深入探讨学习。

在乳腺癌专场中,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授受邀主持精准论道环节,罗氏公司全球药物研发负责人之一Steve Chui博士和复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授聚焦三阴性乳腺癌(TNBC)分享药物研发和精准治疗策略的精彩报告。

TNBC药物研发策略的思考及未来方向

众所周知,20多年来,罗氏成功地为乳腺癌患者提供了多种治疗方案,为患者带来生存获益。Steve Chui博士分享了罗氏在TNBC药物研发策略中的思考及未来的研发方向。Steve Chui博士指出,中国TNBC患者群体庞大,且存在很大未被满足的临床需求。

2020年,中国约有36.3万例乳腺癌新发病例,其中TNBC约6.1万例。尽管采用手术、放疗和全身化疗等标准治疗,仍有约30%~40%的早期TNBC患者出现疾病复发。对于转移性TNBC患者,姑息性化疗的中位生存期只有12~18个月。

尽管TNBC是乳腺癌中预后最差的亚型,但我们仍然有理由怀抱希望。Steve Chui博士表示,在过去的几年里,TNBC治疗领域取得了重大的进展,治疗手段也在不断丰富,越来越多新治疗手段被开发。其中,阿替利珠单抗等免疫治疗的探索已初露曙光,为TNBC患者带来了极大的信心,显著改善了TNBC患者的预后。

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免疫治疗为晚期TNBC的治疗提供新的契机

2018年,IMpassion130研究开创性探索了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在晚期TNBC中的应用,开启了TNBC免疫治疗新篇章。IMpassion130研究结果显示,阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇不仅可以改善PD-L1阳性转移性TNBC患者的无进展生存期(PFS),还将总生存期(OS)的风险比降低至0.67,即死亡风险降低33%,具有显著的临床意义。该研究首次证明免疫治疗联合化疗可以为晚期TNBC患者带来获益。

图1 IMpassion130研究PFS和OS结果

Steve Chui博士表示,为了评估不同化疗方案联合阿替利珠单抗在TNBC中的数据,罗氏还发起了IMpassion131研究,旨在探索阿替利珠单抗联合紫杉醇能否给转移性TNBC患者带来获益。遗憾的是,与安慰剂联合紫杉醇相比,阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗在PFS方面没有显著改善。

尽管两项研究的结果并不一致,但IMpassion131的研究结果并不会削弱IMpassion130研究中观察到的阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的显著获益。两项研究虽相似,但主要研究终点、统计设计、统计假设、中位随访时间、研究入组的患者地区、对照组情况等均存在差异。

全球卫生监管机构同样认可IMpassion130研究结果,目前阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗转移性TNBC的适应症在全球95个国家和地区获得批准。

除IMpassion130/131研究外,IMpassion132研究也在如火如荼地开展中,主要招募早期疾病治疗12个月内复发的转移性TNBC患者,而且来自中国的研究者和患者对这项研究做出了至关重要的贡献,研究结果值得期待。

图2 IMpassion132研究设计

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免疫治疗为早期TNBC患者寻求治愈机会

作为预后最差的乳腺癌亚型,早期TNBC患者急需新的治疗策略来追求“治愈”。多项评估阿替利珠单抗在早期TNBC中疗效的研究也正在开展。IMpassion031研究是一项探索阿替利珠单联合标准化疗新辅助治疗早期TNBC患者的三期研究。

该研究结果显示,与安慰剂组相比,意向性治疗(ITT)人群中阿替利珠单抗组病理学完全缓解(pCR)率提高16.5%(57.6% vs. 41.1%,P=0.0044),在PD-L1阳性和PD-L1阴性患者中均观察到pCR率的提高(分别提高19.5%和13.3%)。

Steve Chui博士指出,该研究中所观察到的这种“全人群”获益不仅与其他免疫检查点抑制剂在早期TNBC中的结果一致,而且也有坚实的免疫生物学基础。对于肿瘤免疫微环境进行分析也显示,早期TNBC相较于转移性TNBC具有更好的肿瘤免疫微环境。

图3 Impassion031研究pCR结果

此外,IMpassion030辅助研究正在进行中,中国是该研究最重要的参与国。这项研究对于了解免疫治疗在早期TNBC中的作用至关重要,不仅会为早期TNBC的肿瘤免疫治疗获益带来验证性数据,还将有助于了解肿瘤免疫药物对微转移性疾病的治疗效果。

Steve Chui博士表示,我们希望能通过不同治疗阶段的不同研究来回答免疫治疗在早期TNBC新辅或辅助阶段的作用。为进一步改善TNBC患者的生存结局,罗氏正在寻求可能改善或增加TNBC免疫治疗活性的新一代肿瘤免疫疗法和免疫联合疗法,比如联合ATR抑制剂。

未来,罗氏将继续致力于患者、临床医生、临床试验研究者、科学家和全球卫生部门的密切合作,为改善所有TNBC患者的治疗结局而努力。

基于TNBC生物学特征的精准治疗策略

TNBC肿瘤内部及肿瘤微环境有着复杂的生物学特征。张剑教授从TNBC肿瘤内部特征、内外部特征以及ctDNA动态监测指导三个方向介绍了TNBC的精准治疗策略。张剑教授指出,基于TNBC的复杂特征,TNBC的治疗策略应逐步向分类而治和精准治疗方向演变。

TNBC的肿瘤突变负荷、肿瘤浸润性T细胞水平和PD-L1 mRNA表达均高于其他乳腺癌亚型,这些免疫原性特征使其成为免疫治疗的潜在人群。近年来,以PD-L1/PD-1抑制剂为代表的免疫治疗在TNBC治疗中取得了重大进展,这其中不得不提的临床研究包括IMpassion系列研究和KEYNOTE系列研究。

张剑教授指出,IMpassion130是首个将免疫治疗成功引入TNBC的研究,开启了TNBC免疫治疗的新篇章。KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗联合化疗治疗转移性TNBC的疗效,也取得了不错的成绩。

此外,IMpassion031研究和KEYNOTE-522研究进一步证实了免疫联合化疗用于早期TNBC治疗可显著提升pCR率,且无论PD-L1状态如何,早期TNBC均可以从免疫联合化疗中获益。除免疫治疗外,基于肿瘤内部特征的治疗策略还包括靶向DNA损伤修复通路、靶向PI3K通路和抗体偶联药物(ADCs)。

其中,胚系BRCA1/2突变的早期和晚期乳腺癌患者均可从PARP抑制剂的治疗中获益;TNBC基于PI3K通路的治疗探索也展现了较大潜力;ADCs在TNBC中亦取得长足发展,在很多研究中可以有效延长TNBC患者的总生存。

张剑教授表示,鉴于肿瘤内部的分子特征和肿瘤免疫微环境有着密切的联系,TNBC的治疗从基于肿瘤内部特征的治疗向“内外”结合转化。IMpassion130/131研究显示,既往紫杉类暴露对免疫细胞活化具有一定影响。

既往研究显示紫杉类暴露与代谢状态增加相关,可能使免疫细胞对阿替利珠单抗诱导的活化不太敏感,而未经紫杉类治疗的TNBC的免疫背景可能引发阿替利珠单抗更强效的免疫激活。除化疗外,免疫治疗联合其他治疗策略也可能产生强强联合的效能。目前,抗血管生成药物、MEK抑制剂、PARP抑制剂、ADC药物在与免疫治疗联合应用的相关探索中已崭露头角。

此外, ctDNA检测可以动态监测肿瘤的变化,同时可以提供基因分型,已经逐步在多个瘤种中应用到临床实践。乳腺癌中多项研究证实,ctDNA可以预测早期乳腺癌新辅助治疗的疗效及预后,除此之外也是新辅助化疗后有病灶残留TNBC的重要风险分层因素。未来在ctDNA动态监测指导下的TNBC精准治疗策略也值得期待。

图4 TNBC治疗从基于肿瘤内部特征的治疗向“内外”结合转化

总结

TNBC具有预后较差、复发风险较高、异质性较强等特点,一直以来都是乳腺癌领域的治疗难题。近年来,免疫治疗为 TNBC 治疗打开了全新的局面,TNBC 不再依赖单一传统治疗手段,逐步向分类而治和精准治疗方向演变。未来期待能在传统治疗的基础上,继续挖掘免疫治疗及免疫联合治疗的获益,不断探索潜在的治疗策略,使TNBC患者的整体生存得到更大的改善。

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