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重磅!北京协和医院林岩松教授深入解析中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌系统治疗篇章

甲状腺癌是头颈部最为常见的恶性肿瘤。全球范围内,甲状腺癌的发病率迅速增长,其中我国甲状腺癌将以每年20%的速度持续增长1据我国国家癌症中心数据显示,甲状腺癌在2016年新发病例约为20.3万,世界人口年龄标准化发病率位居我国女性肿瘤第三位2

为提高我国甲状腺癌的临床诊疗水平,改善患者临床获益,中国抗癌协会(CACA)秉持了“整合医学”的理念,整合医学(holistic integrative medicine,HIM),是指从人的整体出发,将医学各领域最先进的理论知识和临床各专科最有效的实践经验分别加以有机整合,并根据社会、环境、心理的现实进行修正、调整,使之成为更加符合、更加适合人体健康和疾病诊疗的新的医学体系。

此外,指南聚焦中国人群的流行病学特征、诊疗防控特点与国内外前沿研究结果,兼顾医疗可及性及中国疾病特点,编撰了极具中国特点与国际视野的《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)》,建立更加适合中国人群的肿瘤指南规范体系。

《CACA甲状腺癌指南》(以下简称《CACA指南》)秉承指南宗旨,整合了甲状腺癌的诊断与筛查、外科治疗、核医学治疗、内分泌治疗、系统治疗与康复等多种治疗手段,并首次涵盖了甲状腺乳头状癌、髓样癌、未分化癌等多种不同病理类型的内容。医脉通特邀中国医学科学院北京协和医院核医学科林岩松教授,解读甲状腺癌系统治疗篇章。

林岩松 教授

  • 北京协和医院主任医师、教授、博士生导师

  • CSCO核医学专业委员会主任委员

  • 中国医师协会科学普及分会甲状腺科普专委会主任委员

  • 医促会甲状腺疾病专委会副主任委员

  • 吴阶平基金会核医学分会副主任委员

  • 北京核医学分会治疗学组组长

  • 中华医学会核医学分会治疗学组副组长

  • 第一作者或通讯作者撰写相关领域文章100余篇,其中SCI文章36篇

  • 2016年作为第一完成人获得中华医学科技奖

  • 2018年作为第一完成人获得华夏医学奖

以靶点为导向,驱动甲状腺癌精准治疗

分化型甲状腺癌:从泛靶点迈入特异性精准治疗时代


90%甲状腺乳头状癌(PTC)与甲状腺滤泡癌(FTC)合称为分化型甲状腺癌(DTC),其中PTC最为常见,约占全部甲状腺癌的90%1DTC死亡率较低,多数DTC患者经规范化治疗后预后良好,但仍有部分患者会发生远处转移,并进展为碘难治性DTC(RAIR-DTC1,3

由于DTC存在血管内皮生长因子(VEGF)及其受体高表达,以及BRAF V600E突变、RET重排以及RAS点突变等基因改变,海内外学者探索了多激酶抑制剂在该领域中的应用前景与疗效获益1。多项研究显示,作用于该靶点的多激酶抑制剂可显著延长患者的无进展生存期(PFS)4-10

我国自主研发的靶向药物阿帕替尼临床数据提示能够为患者带来生存获益6因此,CACA指南推荐进展性局部晚期或转移性RAIR-DTC患者使用仑伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼或索凡替尼8

表1. RAIR-DTC泛靶点抗血管生成TKIs推荐4-10

随着研究的深入以及药物的更新迭代,特异性靶向药物逐渐登陆DTC治疗的舞台。RET基因变异是包括甲状腺癌在内的多个瘤种形成发展的重要因素。研究发现,约有10%-20%的PTC患者具有RET基因融合/重排,19.4%的RAIR-DTC患者存在RET融合,与肿瘤的侵袭性、碘难治性、不良生存预后密切相关11-12

一项名为ARROW的临床研究纳入了21例RET基因融合阳性的RAIR-DTC患者,全部为既往经抗血管生成药物等系统治疗进展的患者,接受普拉替尼治疗。结果显示,普拉替尼的总缓解率(ORR)为85.7%,mPFS为19.4个月13这提示,普拉替尼治疗RET融合的RAIR-DTC患者,即使是经多线治疗进展的患者,疗效仍非常优异。

目前,普拉替尼已凭借ARROW研究的结果于2022年3月获得我国国家药品监督管理局(NMPA)的批准,应用于RET突变型MTC成人和12岁及以上儿童患者的治疗,以及需要系统性治疗且放射性碘难治(如果放射性碘适用)的晚期或转移性RET融合阳性TC成人和12岁及以上儿童患者的治疗。

图1. 普拉替尼治疗RET融合甲状腺癌肿瘤缓解情况

此外,RET抑制剂Selpercatinib在既往经治RET基因融合阳性TC患者中的ORR为79%,mPFS为20.1个月14除RET抑制剂外,泛瘤种TRK抑制剂亦表现出了良好的疗效。在一项纳入了55例TRK融合阳性肿瘤患者(甲状腺癌患者5例)的研究中,TRK抑制剂拉罗替尼的ORR为75%(中心评估),中位缓解持续时间(mDoR)与mPFS尚未达到15

因此,CACA指南推荐转移性、迅速进展、有症状和/或近期威胁生命的DTC患者进行多基因检测,以确定可指导治疗的基因改变(包括RET和NTRK基因融合)和组织肿瘤突变负荷(tTMB),基于相应基因变异特征使用普拉替尼或Selpercatinib8

甲状腺髓样癌(MTC):分而治之,给予RET突变患者更精准治疗


MTC约占所有甲状腺癌病例的5%,虽然它较DTC更为少见,但其侵袭性更强,预后较差,可导致13.4%的甲状腺癌相关死亡16既往的甲状腺癌指南多聚焦于DTC,鲜有指南为MTC提供细致、全面的指导性意见。面对这一现状,《CACA指南》率先制定MTC相关诊疗指南,以期提高中国MTC诊疗水平,规范临床诊疗。

CACA指南推荐,对于症状性或进展性的持续/复发或转移性MTC患者,应考虑凡德他尼、卡博替尼、安罗替尼等靶向药物8

表2. MTC患者多靶点TKIs推荐8,10,17-19

在MTC中,约70%的患者具有RET基因突变14这提示,RET基因变异在驱动MTC肿瘤的发生发展中起重要作用。因此,特异性靶向RET基因的抑制剂成为了该类患者的重要治疗选择。

普拉替尼注册研究(ARROW研究)显示,在既往接受过治疗及未经治的MTC患者中(ITT人群),普拉替尼的总缓解率分别为50.7%与71.6%,其中经治人群mPFS为24.9个月13此外,普拉替尼治疗RET突变阳性中国MTC患者具有持续的抗肿瘤活性,表现出与全球患者人群一致的疗效及安全性20


图2. 普拉替尼治疗RET基因突变MTC患者PFS13

另一种RET抑制剂Selpercatinib在既往接受过治疗及未经治的MTC患者的ORR分别为69%与73%, 未经治人群mPFS为23.6个月14基于上述研究,CACA指南推荐普拉替尼与Selpercatinib应用于存在RET变异的症状性或进展性持续/复发或转移性MTC患者8

甲状腺未分化癌(ATC):精准靶向驱动基因,改善ATC治疗格局

ATC是由未分化的甲状腺滤泡细胞构成的高度侵袭性恶性肿瘤1。虽然ATC仅占所有TC的1%左右,但其预后极差,中位生存期不足6个月,1年OS率仅为20%1,21。CACA指南专家组综合国内外临床研究进展,率先制定了我国ATC相关诊疗指南,为临床诊疗提供指导性意见。

在ATC中,BRAF V600E是最常见的基因变异特征,发生率达50%-70%1一项多中心、开放标签的非随机2期研究显示,在BRAF V600E突变的ATC患者中,达拉非尼+曲美替尼的总缓解率为69%,12个月DoR、PFS以及OS率分别为90%、79%以及80%22CACA指南推荐对无法切除的BRAF V600E突变局部晚期ATC病灶(ⅣA/ⅣB期)行分子靶向新辅助治疗(达拉非尼/曲美替尼)8

RET基因融合与NTRK基因融合罕见于包括ATC在内的实体瘤,且大多与其他肿瘤驱动突变互斥21当患者未检测到其他肿瘤驱动突变时,可进行相关融合基因检测。基于ARROW研究、LIBRETTO-001临床研究结果,NCCN和CACA指南推荐普拉替尼或Selpercatinib应用于RET基因融合阳性的ATC患者8,23。此外,拉罗替尼及Entrectinib两款TRK抑制剂获得CACA指南推荐,用于NTRK基因融合阳性的ATC患者8

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)不良事件管理:密切监测,保障患者治疗安全、有效

服用靶向药物可能会导致高血压、皮肤/黏膜毒性以及肝毒性等多种不良反应,CACA指南强调,应密切监测患者的不良反应,并对其进行分级管理8。临床医师应平衡患者获益和风险,并综合考虑患者意愿对不良事件进行管理。

表3. TKI不良反应分级管理

疗效瓶颈,掣肘化疗在甲状腺癌临床应用

由于化疗在甲状腺癌中的疗效有限,CACA指南未常规推荐化疗应用于DTC及MTC治疗。在ATC患者中,CACA指南建议无其他治疗选择的转移性ATC患者选择化疗作为治疗方案8

潜力初现,免疫治疗仍待进一步探索

虽然免疫治疗在RAIR-DTC及转移性MTC患者中显示出一定的治疗效果,但仍需更多研究对其安全性及有效性进行验证,因此CACA指南未常规推荐免疫治疗用于DTC及MTC患者。而对于程序性死亡配体-1(PD-L1)高表达的IV C期ATC患者,CACA指南强调,可在无其他适用靶向药物时,考虑免疫检查点抑制剂8


未来甲状腺癌的系统治疗仍有很多方向值得探索,包括术前新辅助治疗、逆转碘难治以及不同治疗模式的探索等。目前已有小样本研究结果初步提示,靶向药物新辅助治疗局晚期甲状腺癌患者能够提高手术切除率,靶向药物联合碘治疗能够使RAIR-DTC患者恢复摄碘功能,靶向联合免疫以及单靶点药物联合抗血管生成药物等也是未来的探索方向,期待更多药物和更多治疗模式的探索能够为甲状腺癌患者带来更多曙光。

参考文献

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23. 美国国立综合癌症网络甲状腺癌指南2022年V2版.

END

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