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2022 WCLC抢先看 | 第四代EGFR TKI 指日可待,最新数据新鲜出炉

2022年国际肺癌研究协会(IASLC)世界肺癌大会(WCLC)将于2022 年8月6日至9日将以线下+线上的形式举办。WCLC是肺癌领域的年度盛典,每年都会有众多重磅研究结果公布并由此更新临床实践。

EGFR TKI是EGFR敏感突变的经典治疗方案,但关于耐药机制的探索从未止步,C797突变被认为是EGFR TKI获得性耐药机制之一。今年WCLC大会上,有两项靶向C797S的新型第四代EGFR TKI最新数据亮相,一起来看下!

靶向C797S、新型第四代EGFR TKI——JIN-A02最新数据出炉!

背景:

EGFR突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的基因突变,见于约50%亚洲NSCLC患者,虽然目前EGFR TKI已广泛应用于EGFR突变肺癌患者的治疗,但EGFR TKI治疗后约12-18个月出现获得性耐药是不可避免的问题。

 
EGFR C797S突变位于酪氨酸激酶结构域,研究显示,EGFR C797S突变是导致EGFR TKI不可逆转耐药性的潜在机制之一。目前仍没有已批准的针对EGFR C797S突变的靶向疗法,临床需求仍未被满足。

JIN-A02是一种新型、口服靶向C797S突变的第四代EGFR TKI。临床前研究中,JIN-A02在EGFR双突变或三突变(19外显子缺失/T790M突变,或19外显子缺失/T790M突变/C797S突变)患者中显示出较好的抗肿瘤活性。

方法:

为进一步验证JIN-A02的抗肿瘤活性,研究者使用人类EGFR突变过表达或EGFR野生型 (WT) Ba/F3细胞系和来源于患者的EGFR突变细胞(PDC)系。在体内疗效检测实验中,将EGFR三突变(19外显子缺失/T790M突变/C797S突变,或L858R突变/T790M突变/C797S突变)肿瘤细胞移植到小鼠体内。

结果:

JIN-A02能有效抑制19外显子缺失/T790M突变/C797S突变 (IC50=51.0 nM)和L858R突变/T790M突变/C797S突变(IC50=49.2 nM)突变Ba/F3细胞的活性。JIN-A02在双突变(19外显子缺失/T790M突变 IC50=12.3,L858R突变/T790M突变 IC50=5.3 nM)及单突变(19外显子缺失 IC50=3.2 nM,L858R突变 IC50=9.1 nM)肿瘤细胞中的活性与奥希替尼相当。

 
此外,JIN-A02也对罕见EGFR突变肿瘤细胞有效(19外显子缺失/T790M突变/L718Q突变 IC50=102 nM,L858R突变/ T790M突变/L718Q突变 IC50=62.1 nM)。

JIN-A02在PDC中也显示出明显的抗肿瘤活性。

 
在Yu-1097肿瘤细胞中,JIN-A02对EGFR 19外显子缺失/T790M突变/C797S突变的抑制作用优于奥希替尼(JIN-A02 IC50=61.5 nM vs奥希替尼IC50=3360 nM),同时很大程度上保留了EGFR野生型(WT)A549 细胞中EGFR WT的活性(IC50=742.4 nM)。
 
在19外显子缺失/T790M突变/C797S突变(Ba/F3细胞系)异种肿瘤移植小鼠模型中,每日给予JIN-A02(50 mg/kg和60mg/kg/每日、口服剂量可以显著抑制肿瘤生长,肿瘤生长抑制率(TGI)分别为91.7%和95.7%。
 
在YU-1097 PDC异种肿瘤移植模型中,给予JIN-A02(50 mg/kg、口服)剂量 39天可导致肿瘤显著消退(TGI=132.9%),而接受奥希替尼(25 mg/kg,每日一次)治疗小鼠的肿瘤生长无变化。JIN-A02在10mg/kg和50mg/kg时发挥抗肿瘤作用,呈剂量依赖性。所有治疗组均未观察到明显毒性。

结论:

临床前研究表明,JIN-A02是一种潜在、高效、具有选择性的第四代EGFR TKI。JIN-A02在EGFR C797S突变(单突变和双突变)肿瘤细胞中表现出较强的抗肿瘤活性且JIN-A02对L718Q突变也有效,目前尚无针对L718Q突变的靶向疗法。JIN-A02将为既往EGFR TKI治疗进展患者提供更多治疗机会,研究者计划将开展首个人体试验,以检测临床疗效和安全性。

靶向EGFR C797新型第四代EGFR TKI:BBT-176安全可耐受!

背景:

EGFR TKI是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案。EGFR TKI有多种耐药机制,最常见的是EGFR C797点突变。目前,尚无药物获批用于EGFR C797S耐药突变患者。BBT-176是一种可逆的ATP竞争性抑制剂,可靶向EGFR C797,已在临床前研究中显示出较好的抗肿瘤活性。

方法:

第一阶段研究旨在确定药物动力学(PK)参数、安全性、第二阶段推荐剂量(RP2D)并探讨疗效。研究纳入既往接受过至少一种EGFR TKI治疗的EGFR突变患者,并进行影像学检测,每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-176,剂量从20 mg到600 mg不等,直至病情进展或无法耐受毒性。贝叶斯线性回归模型用于指导剂量递增。

结果:

截至2022年3月10日,共有18例患者接受了BBT-176治疗。5例患者血液样本中检测到EGFR基因三突变(19外显子缺失/T790M突变/C797S突变或 L858R突变/T790M突变/C797S突变)。药物暴露明显与剂量成比例,并且在Qd剂量的治疗范围内。

常见的不良反应有恶心(5例)、呕吐(3例)、腹泻(3例)、皮疹(4例)、瘙痒(2例)、淀粉酶升高(2例)、脂肪酶升高(2例)。目前为止,没有报告因 TRAE导致的剂量限制性毒性或治疗中止。在3例患者中观察到EGFR突变等位基因频率降低,包括非经典外显子19缺失和T790M突变。
 
这些变化与其中两例患者的肿瘤缩小有关。2例19外显子缺失/T790M突变/C797S三突变患者的靶病灶和非靶病灶出现放射学缓解。相关临床结果见表。

表 结果分析

结论:

连续每日给予BBT-176的耐受性良好,毒性可控。可以通过分子筛选和液体活检动态监测进一步提高BBT-176的有效性。研究者计划在RP2D时进一步探索其有效性(NCT04820023)。

参考文献:

1.MA07.08 – JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC

 
2.MA07.09 – BBT-176, a 4th generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy: PK, Safety and Efficacy from Phase 1 Study

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