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上帝遗落人间的剪刀——CRISPR「基因魔剪」斩断癌症进展之路

生命的繁衍与创造,本是掌握在上帝手中的权柄。

我们身体的每一个信息都写入在体内的基因中,这些遗传物质忠实的记录着生命的基本构造和性能,决定了我们的高矮胖瘦、皮肤黑白、性格外貌,决定了我们的一切。

可是,当有一天,人类偶然间拾到了上帝遗落人间的剪刀,愕然的发现这把叫做“CRISPR”的剪刀可以用来修改我们的基因——这到底是打开了潘多拉的魔盒,还是找到了通向新纪元的钥匙?

这一切,都要看执着这把“剪刀”的手,是否有着一颗赤诚的初心了。

2012年6月28日,我们迎来了一个崭新的医学世界。这一天,顶尖学术期刊《科学》杂志刊载了一篇的历史性的论文,介绍了被称为“CRISPR”的全新基因组编辑工具。

上帝遗落人间的剪刀——CRISPR「基因魔剪」斩断癌症进展之路

在接下来的十年里,CRISPR颠覆了整个生物医疗技术领域,不仅大大加速了基础科学的研发进程,也带来了许多有望从根本上治愈疾病的创新疗法。

2015年《科学》杂志将CRISPR评为年度科学突破;2020年,带来这一技术的两名科学家也斩获了诺贝尔化学奖的殊荣(值得一提的是,华人科学家张锋教授也在CRISPR技术的运用中起到了关键性的作用)

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CRISPR技术的诞生,充满着偶然的色彩:CRISPR技术最初其实是来源于原核生物的一种“免疫系统”,用于防御致命病毒的。而最初发现这个现象的,是一个正在攻读博士学位的学生,他将这种现象称为Clustered Regularly Inter-Spaced Palindromic Repeats),CRISPR的命名就这样诞生了。

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掌握了这个堪称“神迹”的工具后,有人用它作恶,有人用它为癌症带来全新的治疗方式。

2017年3月至2018年11月,中国学者贺建奎通过伪造伦理审查书,招募了8对感染艾滋病的夫妇志愿者参与其“基因编辑婴儿胚胎”的试验,最终有2名志愿者怀孕,其中一名生下了震惊世界的双胞胎基因编辑女婴露露和娜娜,这种完全不顾伦理和婴儿健康的鲁莽行为让疯狂的学者付出了代价:被判处三年有期徒刑,被《自然》杂志评选为2018年十大人物,被称为“CRISPR流氓”。

上帝遗落人间的剪刀——CRISPR「基因魔剪」斩断癌症进展之路

而另一方面,也有赤诚的科学家们希望通过CRISPR的跨时代技术,为癌症治疗带来全新的希望。

2016年10月,中国四川的华西医院正式启动一项利用基因编辑技术(CRISPR-Cas9)改造T细胞进而用来抗癌的临床试验,当年的10月28日,第一位肺癌志愿者接受了基因编辑改造后的T细胞回输治疗(与贺建奎最本质的区别是,这个临床试验只改变了免疫细胞的基因情况,而贺建奎是直接对人体胚胎进行基因编辑)

这是全球范围内CRISPR-Cas9基因编辑技术第一次用于人体试验。这则消息引起了国内外专业媒体的高度关注,甚至连顶尖的学术杂志《自然》都为此发了新闻稿。在华西医院启动第一项用于癌症患者的临床试验以后,世界各国陆陆续续都启动了类似的临床试验。

2020年4月27日,卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果,正式发表在了《自然.医学》杂志上。

这个临床试验入组的都是其他多种标准治疗失败的晚期、难治性非小细胞肺癌患者,坦率地讲这些病友如果不参加这个临床试验,事实上也已经不存在公认有效的其他治疗方案,因此让这样一批极端难治的晚期肺癌患者来参加这个充满风险和未知的临床试验,是符合伦理要求的。

卢铀教授的团队所采用的治疗方案,是先从患者外周血中把单个核细胞分离出来,然后利用基因编辑技术把这群细胞中的PD-1基因敲除,然后利用专门的培养基、细胞因子和刺激因子把其中的T细胞扩增和活化出来,回输给患者。下图是临床试验大致的流程图:

上帝遗落人间的剪刀——CRISPR「基因魔剪」斩断癌症进展之路

共有17名晚期难治的非小细胞肺癌患者入组。

试验过程中需要研究者们为患者抽血,送至实验室进行改造,最后将改造完成的免疫细胞回输给患者,这个过程平均需要25天。最终12名患者接受了基因编辑改造的T细胞回输治疗,治疗结果如下:

安全性值得肯定

12位患者中没有3级以及3级以上较为严重的不良反应,发生的都是1-2级常见的输液反应、骨髓抑制等。其中1名患者出现了1级的心律失常,考虑和回输的细胞中少量T细胞可能攻击了心脏细胞有关,不过该患者经过积极治疗,副作用缓解,后续还接受了第2、第3次细胞回输,并未出现严重的不良反应。

免疫疗效值得肯定

主要表现在基因编辑改造以后的T细胞可以长期在患者的外周血以及肿瘤组织中找到,持续的时间甚至超过1年以上。而患者在接受基因编辑改造的T细胞回输以后,外周血以及肿瘤组织中T细胞的类别、多样性都发生了改变,甚至出现了一部分高度怀疑是特异性针对癌细胞的抗癌的T细胞,这类细胞的比例有所提高。此外,基因编辑的T细胞回输以后,抗癌的细胞因子分泌增加了。种种迹象表明,基因编辑改造的T细胞有一定的作用。

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从临床疗效上来说,具备一定的抗癌实际疗效,但仍有改进空间

12位晚期难治性的非小细胞肺癌患者接受治疗,2名患者疾病稳定,中位总生存期为42.6周。其中1名疗效维持时间最久的患者疗效维持时间76周,这位患者治疗后1年,复查PET-CT发现全身的病灶只剩下1处残留代谢活性。

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一个晚期复发难治的非小细胞肺癌,基因编辑改造后的T细胞回输让这位患者疗效维持了76周,实属不易,也让研发这项技术的科学团队看到了一线希望。不过,12个志愿者里只有1个这样不错的案例,总体而言疗效还是有待提升。

究其可能的原因,主要有三点:

首先,是2016年时所采用的基因编辑技术还比较落后,整体的基因编辑效率偏低,大约只有5%左右的细胞完成了编辑。

其次,患者外周血中分离的单个核细胞中真正能识别癌细胞、真正能抗癌的T细胞比例很低,未经筛选直接基因编辑,哪怕最终扩增的T细胞总数达到了上亿个细胞,但是其中真正能抗癌的T细胞可能只有几万、十几万个,依然数量有限。

最后,癌细胞极其聪明,会开发出多种针对性的免疫逃逸的办法,单独使用T细胞回输,即使有效,疗效也很难长期保持。未来,或许需要考虑更复杂的设计或者联合治疗。

说完了卢铀教授的基因魔剪,再来看看美国专家的结果。

2020年2月6日,《科学》杂志率先报道了美国宾夕法尼亚大学免疫细胞治疗鼻祖之一的Carl June教授领导的美国第一项CRISPR-Cas9基因编辑技术抗癌的临床试验结果。

Carl June教授的技术,要复杂得多。他利用CRISPR-Cas9基因编辑技术一次性敲除了靶向NY-ESO-1的TCR-T技术上的三个基因,分别是TCR的α链、TCR的β链以及PD-1基因。这样在原来的靶向NY-ESO-1的TCR-T基础上,同时敲除3个基因,随后再扩增、活化和回输,理论上会有着更好的疗效,当然可能也会存在更多风险。

2名极端难治的多发性骨髓瘤和1名复发难治的晚期肉瘤患者接受了Carl June教授治疗,结果显示:基因编辑的效率达到了15%-45%(略高于卢铀教授的临床数据),而改造后的免疫细胞可以在患者外周血和肿瘤组织中长期存活、经过三四个月后部分T细胞变成了中心记忆性T细胞(即初步获得了抗癌的记忆功能)

这个方案同样具备一定的抗癌潜力,但仍有提升空间。在所有患者中,1位患者的病灶出现明显的缩小。下图显示了一位靶病灶明显缩小的患者的影像片子的变化图:

上帝遗落人间的剪刀——CRISPR「基因魔剪」斩断癌症进展之路

综合中美两大专家团队的首批数据,我们可以得出如下的基本结论:目前已有的基因编辑技术,用于抗癌的免疫细胞治疗,初步看副作用可耐受,一定的抗癌活性,但是抗癌的有效率和疗效维持时间有待进一步提高。


参考文献:

[1]. Safety and feasibility of CRISPR-edited Tcells in patients with refractory non-small-cell lung cancer. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0840-5

[2]. CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. 10.1126/science.aba7365 (2020)

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