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得了乙肝的肝癌患者,系统治疗获益更多

肝细胞癌是肝癌的主要亚型之一,很难找到特定的驱动基因突变,一直没有针对性的靶向药物可用,只能采用抗血管生成的靶向药物,如仑伐替尼、索拉非尼、多纳非尼等。

随着免疫检查点抑制剂的引入,免疫疗法和分子靶向药物联合的系统治疗的出现,晚期肝细胞癌的治疗形势发生了很大变化。

肝细胞癌的系统治疗

有不少的研究显示,免疫疗法结合小分子靶向药等其他治疗的组合疗法,在不可切除的肝细胞癌患者群体的一线治疗中,展示出了不错的疗效。

  • IMbrave150研究[1]:对于不可切除的肝细胞癌,与索拉非尼(sorafenib)相比,一线治疗使用阿替利珠单抗(atezolizumab)加贝伐单抗(bevacizumab),患者的死亡率降低(死亡风险比0.58), 一年总生存率分别为67.2%和54.6%;
  • ORIENT-32研究[2]:对于不可切除的乙肝病毒相关的肝细胞癌,与索拉非尼相比,一线治疗使用PD-1抑制剂信迪利单抗(Sintilimab)加贝伐单抗生物仿制药(IBI305)显示出明显的总生存期和无进展生存期优势;
  • HIMALAYA研究[3]:CTLA-4抑制剂曲美木单抗(Tremelimumab)加PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(Durvalumab)用于不可切除的肝细胞癌的一线治疗,两年总生存率为40.5%,高于单用索拉非尼的32.6%;
  • RESCUE研究[4]:PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)加阿帕替尼(Apatinib)一线治疗晚期肝细胞癌患者,一年总生存率为74.7%。二线治疗的患者,一年总生存率也有68.2%。

最新系统治疗临床结果

在最近的《柳叶刀肿瘤学》杂志上,研究者们又报告了一项随机、开放标签、多中心的3期临床试验(COSMIC-312)的结果5,评估了阿替利珠单抗(atezolizumab)加卡博替尼(cabozantinib)的联合治疗相比索拉非尼,对于晚期肝细胞癌患者的效果。

患者来自32个国家的178个中心,之前没有接受过系统性抗癌治疗(不过如果先前进行过手术切除术、肿瘤消融术、放疗或化疗这些非系统治疗,还是可以入组)。患有纤维瘤、肝癌肉瘤或肝细胞癌合并胆管癌的患者不符合该临床试验条件,没有纳入其中。

与索拉非尼组相比,联合治疗组的中位无进展生存期得到了改善(联合治疗的6.8个月对比索拉非尼组的 4.2个月)。然而,在中期分析中,联合治疗组和索拉非尼组之间的总生存期并无差异,分别为15.4和 15.5个月。(图1)

得了乙肝的肝癌患者,系统治疗获益更多

图1. 联合治疗组(红色)和索拉非尼组(蓝色)的生存期比较。A)无进展生存期 B)总生存期

联合治疗组发生严重的治疗相关不良事件的频率高于索拉非尼组(18%对比 8%),联合治疗组有6例(1%)治疗相关的5级不良事件,而索拉非尼组有1例(<1%)。

病毒性肝癌患者,联合疗法获益更多

虽然对于整体人群而言,联合治疗组和索拉非尼组的疗效看起来没什么差别,联合治疗组的不良反应甚至更多,不过,如果细分到具体的亚组,研究人员有了有趣的发现:在来自东亚的乙肝病毒导致的肝癌患者中,联合治疗组的疗效明显好于索拉非尼组,中位无进展生存期分别为6.7和2.7个月,中位总生存期分别为18.2和14.9个月。(图2)

得了乙肝的肝癌患者,系统治疗获益更多

图2. 在来自东亚的乙肝病毒导致的肝癌患者中,联合治疗组的疗效明显好于索拉非尼组

不过,在丙肝病毒导致的肝癌患者里,没有观察到这两个治疗组的差异。这可能是因为该研究里,所有感染乙肝病毒的肝细胞癌患者都接受了抗病毒治疗,而大多数丙肝病毒患者没有接受抗病毒治疗。不少研究发现,在乙肝或丙肝病毒相关的肝细胞癌患者中,与改善生存密切相关的一个主要因素是抗病毒治疗,即使对失代偿期肝硬化或晚期肝细胞癌患者而言也是如此。

这些发现与ORIENT-32和RESCUE研究的数据一致,这两项研究只包括来自东亚的患者,肝细胞癌的主要成因是乙肝病毒,所以这两项研究显示系统疗法的效果好于索拉非尼,也在意料之中。非病毒性肝癌和病毒性肝癌的免疫特征不同,可能会导致肿瘤反应的差异。

小结

我国是乙肝大国,病毒性肝癌的发病率高。这个研究给肝癌患者哪些启示呢?

  • 阿替利珠单抗(atezolizumab)加卡博替尼(cabozantinib)等系统性治疗肝细胞癌的手段,对病毒性肝细胞癌的疗效更好,可以作为治疗新选择;
  • 对于非病毒性肝癌,系统治疗的效果可能和索拉非尼差不多;
  • 该研究主要展示了系统治疗对于乙肝病毒导致的肝癌的效果更好;对于丙肝病毒导致的肝癌,特别在有抗病毒治疗辅助的情况下的效果如何,尚待进一步研究;
  • 抗病毒治疗有辅助抗癌治疗的作用,病毒性肝细胞癌患者除了抗癌治疗外,还应考虑进行抗病毒治疗。乙肝和丙肝的抗病毒治疗都比较安全,耐受性好。

参考文献:

1.Finn, R. S. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 382, 1894–1905 (2020).

2.Ren, Z. et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol 22, 977–990 (2021).

3.Abou-Alfa, G. K. et al. Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular

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