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三款靶向药,获益两年多,晚期肺腺癌患者的治疗历程

一名存在EGFR基因20外显子(p.Ala767_Val769dup)插入突变的肺癌患者,经历化疗失败后,通过阿法替尼、波齐替尼分别获得了3.2个月和10.4个月的病情稳定期。再次耐药后,选择了第三代靶向药物阿美替尼,获得了14个月的病情无进展期。

了解EGFR基因20外显子插入突变

非小细胞肺癌亚型占肺癌的80%左右。在非小细胞肺癌患者群体中,有0.1%到4%是EGFR基因的20外显子插入突变。在存在EGFR基因突变的肺癌里,EGFR基因20外显子插入突变占比约4%到12%。没有吸烟史、女性肺腺癌患者群体出现EGFR基因20外显子插入突变的概率相对更高。

EGFR基因20外显子插入突变是一大类突变,插入的位置、插入的序列信息有很大的变动性,但是最为常见的是p.Ala767_Val769dup突变。

EGFR基因20外显子插入突变容易导致原发性耐药,第一代、第二代靶向药的治疗效果不太理想,目前铂类联合培美曲塞化疗是最为常见的治疗措施。但如果一线化疗的效果不好,后面会使用专门针对EGFR基因20外显子插入突变的靶向药物波齐替尼进行治疗。但如果波齐替尼耐药了,治疗就可能会陷入无药可用的僵局。

针对EGFR基因20外显子插入突变的治疗案例

2017年7月,一名无吸烟史,无基础疾病的54岁女性因突发咳嗽、咳痰入院检查,发现右肺有一个12毫米×7毫米的肿块,右肺胸膜有一些微小的结节。通过PET-CT进行检查发现右肺中叶的肿块有较高的示踪剂吸收。

三款靶向药,获益两年多,晚期肺腺癌患者的治疗历程

图1.病人最初确诊时的CT检查结果,可以观察到肿瘤病灶和胸膜的小结节

通过CT引导的经皮肺部活检,病理诊断为肺腺癌。好在脑部核磁和骨扫描没发现有远处转移,于是患者进行了手术治疗。手术后发现肿瘤侵犯了胸膜和膈肌,病理分期判断为四期,基因检测证实为EGFR基因的20外显子插入突变。

由于发现有转移,因此术后进行了顺铂联合培美曲塞的化疗,同时联合了抗血管生成靶向药物贝伐单抗。治疗了四个周期,病情处于稳定阶段。

2017年8月之后,患者没有定期复查CT,直到2018年8月检查显示胸膜增厚,胸膜的小结节数量开始增加,于是接受了两个周期的培美曲塞联合贝伐单抗的治疗。

2019年2月,CT复查发现右侧胸膜增厚,为了确定患者在化疗后是否存在新的基因突变,患者做了穿刺活检,基因测序结果表明仍然是EGFR基因的20外显子插入突变。

参考NCCN指南,患者开始在2019年3月使用第二代靶向药物阿法替尼,每天40毫克,但是三个月左右病情出现了进展。于是开始用专门针对EGFR基因20外显子插入突变的波齐替尼,每天口服14毫克,治疗期间总体病情稳定,出现了间歇性腹泻和皮肤干燥。患者通过波齐替尼获益了10.4个月。

2020年4月,患者的肿瘤出现了明显的进展,与之前CT的扫描结果相比,胸膜增厚,多发的结节增大,右侧出现了恶性的胸腔积液,右肺不张。患者拒绝继续化疗,不得已开始使用第三代靶向药物阿美替尼,每天口服110毫克。治疗四个月左右时,CT检查显示胸腔积液减少,病情总体稳定。2021年1月,CT检查显示病情稳定,直至2021年4月病情出现进展,患者从第三代靶向药物阿美替尼获益了14个月。

三款靶向药,获益两年多,晚期肺腺癌患者的治疗历程

图2.化疗后靶向药物序贯治疗的影像学检查

启示

上文案例中的患者,在化疗失败后,分别使用了第二代靶向药阿法替尼、EGFR基因20外显子插入突变的专用靶向药物波齐替尼、第三代靶向药物阿美替尼,累计获益时间达两年多。

EGFR基因20外显子插入突变有很多类型,这个患者肿瘤的突变是p.Ala767_Val769dup,有一种可能是这个特定的突变对靶向药的反应比较好,具体尚待进一步研究。

我们设想,如果患者在靶向治疗期间尝试间隔穿插化疗,或化疗联合免疫治疗这些措施,是否可以延缓靶向药物的耐药时间呢?每个患者从靶向药物中获益的时间是无法预测的,和患者本身的体质和治疗情况相关。靶向药物迟早会耐药,因此,我们要尽可能地未雨绸缪,延缓耐药的发生,争取更长的获益时间。

参考文献:Ruilin Wang, et al., Case report: sequential use of almonertinib based on the EGFR exon 20 insertion mutation achieves long-term control for advanced non-small cell lung cancer patients. 2022 Jun;11(6):1836-1843.

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