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SHP2抑制剂:能同时增敏PD-1和多种靶向药的抗癌新星

一年一度的世界肺癌大会于2022年8月6日正式开幕,众多新药新方案里有一个小分子靶向药特别亮眼,那就是SHP2抑制剂(RMC-4630),虽然这一次它主要是作为一个配角出现,用于增加KRAS抑制剂的疗效。

KRAS是业内公认的最难对付的致癌基因,在过去的两三年里,KRAS G12C点突变的抑制剂千呼万唤始出来,用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌,具有显著的疗效。

不过,这类KRAS G12C的抑制剂单药使用的有效率徘徊在50%上下,同时对KRAS G12C突变的肠癌等难治性肿瘤,依然没有太大的起色。

这时候,就有人提出联合使用KRAS抑制剂和业内已经研发很久的“多能增敏剂”SHP2抑制剂

数据显示:

21名晚期难治性KRAS突变的实体瘤患者入组(11例肺癌,6例肠癌、4例其他癌症),其中有10人已经接受过单药的KRAS抑制剂(索托拉西布或者阿达格拉西布)、治疗无效后才入组。

11例肺癌接受KRAS抑制剂联合SHP2抑制剂治疗后,3人肿瘤明显缩小,7人肿瘤保持稳定,仅1名患者疾病无法控制,这其中包括7名已经接受过KRAS抑制剂单药治疗失败的病人。

能取得这样的疗效,应该说非常不错——4名入组前未接受过KRAS抑制剂单药治疗的病人,入组接受联合治疗后,3人肿瘤明显缩小,1人肿瘤保持稳定,疾病控制率为100%。除了肺癌,还有1名KRAS突变的卵巢癌患者,接受联合治疗后,肿瘤缩小了81%。6名难治性肠癌患者,接受联合治疗后5人疾病保持稳定或者略有缩小,疗效最好的1人,肿瘤缩小了26%。

总体而言,SHP2抑制剂虽然是以配角、搭档的角色亮相,但是疗效和副作用的前景令人瞩目。

此前多项研究显示:SHP2抑制剂可以增加KRAS突变、ALK突变、EGFR突变等多种驱动突变阳性的肿瘤患者,接受相应靶向药治疗的敏感性。

例如,2018年的一项研究就显示,第二代ALK靶向药塞瑞替尼联合SHP2抑制剂大约可以挽救50%左右的靶向药耐药患者,让这些病人重新恢复疗效,从而获得大幅度的生存期延长。下图就显示,在多种ALK靶向药耐药的鼠瘤模型中,塞瑞替尼联合SHP2抑制剂可以显著延长病鼠的生存期,显著抑制肿瘤的生长。

SHP2抑制剂:能同时增敏PD-1和多种靶向药的抗癌新星

此外,越来越多的研究证实SHP2抑制剂可以增加PD-1抗体的敏感性,这方面的研究早在2016年就公开发表在最顶尖的《Nature》杂志上。

此后又有研究显示局部放疗联合PD-1抗体+SHP2抑制剂,可以发挥最大的疗效。下图就显示,相比于单独放疗或者单纯的PD-1抗体,单纯的SHP2抑制剂,或者PD-1抗体联合SHP2抑制剂,三联疗法(放疗+PD-1抗体+SHP2抑制剂)可以显著减少肺转移的发生,并且明显延长生存期。

SHP2抑制剂:能同时增敏PD-1和多种靶向药的抗癌新星

截至目前,据不完全统计,国内外已经有六七个SHP2抑制剂进入临床试验,开始摸索最佳的组合疗法和最恰当的药物剂量,感兴趣的病友可以关注各大医院的官方网站。

SHP2抑制剂:能同时增敏PD-1和多种靶向药的抗癌新星


参考文献:

[1]. 2022WCLC abstract OA03.03: Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p.G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors

[2]. Leila Dardaei , Hui Qin Wang , Manrose Singh , et al. SHP2 inhibition restores sensitivity in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer resistant to ALK inhibitors. Nat Med. 2018 May;24(4):512-517

[3]. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):148-52

[4]. SHP-2 and PD-L1 Inhibition Combined with Radiotherapy Enhances Systemic Antitumor Effects in an Anti-PD-1-Resistant Model of Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Immunol Res. 2020 Jul;8(7):883-894

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