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三代靶向药的耐药问题,找到了一种新的解决办法

靶向药物优秀的疗效和不可避免的耐药问题一直处于此消彼长的状态。研究者们不断探索解决方法,从各种原因、各个方面进行尝试,无奈肿瘤细胞太狡猾,一直收效甚微。

研究者发现肿瘤细胞在应对靶向药物攻击时,会启动应激反应,以诱导更多的基因变异来尝试躲避靶向药物的攻击,而其中起到关键作用的是一个名为AXL的基因。

那么,如果从AXL入手,通过阻断AXL蛋白,能否克服靶向药物的耐药呢?我们从下文中寻找答案。

癌细胞的SOS应激反应

当我们遭遇非常紧急的情况时,往往会激发出身体的潜能。科学家们发现细菌在面对致命威胁的时候,比如有毒的化学物质、抗生素等等,也同样会激活一种危险但是有效的程序,就是SOS反应。

这种情况下,细菌会倾向于在基因复制上产生一些较多的错误,从而来试探如何在困境中生存下去。大部分突变的细菌会死掉,但总有一些突变能让极少数的细菌获得生存能力。

同样,癌细胞在抵抗肿瘤药物时,也会产生类似的SOS反应。当癌细胞被药物大量杀死时,暂时存活的癌细胞里,基因复制会产生较多的错误,其中总会有一些癌细胞,通过基因突变获得了耐药的能力,从而生存下来并进行增殖,最终达到抵抗药物的目的。癌细胞就是通过这样的方法发展出EGFR基因T790M突变的。

图1. 药物治疗下肺癌细胞会发生相应的变化

如上图,在抗肿瘤药物的作用下,癌细胞的DNA会发生断裂(细胞核染色为深绿),细胞凋亡,一些碎片被其他癌细胞吞没之后,启动相应的SOS应对机制。

在癌细胞玩的这套把戏里,有一个很关键的中央调节器AXL蛋白,如果这个蛋白表达数量多了,很快就会出现耐药的问题。那么既然找出了问题的关键,解决的方法自然就是想办法阻断AXL蛋白,让癌细胞无法启动SOS反应,这样靶向药物的耐药问题不就迎刃而解了吗?事实上,研究者们已经从这方面入手了,效果如何呢?

解决耐药,AXL蛋白抗体和爱必妥缺一不可

研究者在小鼠体内试验用一种抗AXL蛋白的抗体来阻断AXL蛋白,但并未发生作用。于是研究者尝试将其与靶向药物联合,EGFR基因突变的常用靶向药物是奥希替尼,将AXL蛋白抗体与奥希替尼联合起来使用,依旧没能解决耐药问题。

研究者们继续探索,加上了另一款抗癌药物爱必妥,也就是抗EGFR蛋白的抗体靶向药物西妥昔单抗,结果奇迹出现了:肿瘤病灶没有产生耐药性,肿瘤细胞被被靶向药物永久地压制住了。

图2.AXL蛋白抗体、爱必妥和奥希替尼解决靶向药物耐药

如上面所示,我们可以看到在试验动物模型里,不论是奥希替尼单药,还是奥希替尼联合爱必妥,抑或是AXL蛋白抗体联合爱必妥,这几种用药都会有耐药产生,只是耐药产生的时间有区别而已。

但如果将奥希替尼、AXL蛋白抗体、爱必妥联合使用,则试验动物的肿瘤病灶就是一直是零,一根与X轴平行的直线,没有出现任何耐药的问题,解决靶向药物耐药的组合就这样产生了。

启示

解决靶向药物的耐药问题,一直是研究者们攻克的方向,这项研究的结论无疑让我们看到了一线曙光。不过这项研究仅针对了肺癌,如果是其它实体肿瘤,能否通过同样的方式来解决耐药问题呢?研究中的结论还需要更多的临床试验证实,目前还只是动物试验, 如果要将AXL蛋白抗体用到人身上,需要进行人源化,而这会需要很长的时间。

鉴于这项研究中优秀的疗效数据,相信研究者们后期一定会深入开展这方面的临床研究。癌度会第一时间为大家做相应的报道。

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