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免疫治疗耐药后,试试加入这种药,疾病控制率大幅提高

过去十年来,针对程序性细胞死亡-1(PD-1)和配体(PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的免疫检查点阻断疗法显著改善了非小细胞肺癌患者的治疗效果。然而,只有20-30%的患者从这些疗法中受益。而且,有的患者即使最初反应很好,之后也会出现抗药性。

免疫治疗耐药后,该怎么办呢?

血管生成和免疫疗法有什么关系?

越来越多的证据显示,血管生成和免疫系统之间存在紧密的联系。血管内皮生长因子(VEGF)不仅能促进肿瘤血管生成,而且还是免疫抑制环境的一个关键媒介。

  • 异常的血管会作为物理屏障阻碍免疫细胞的移动;
  • VEGF还能通过信号传导的方式,阻碍免疫细胞穿过血管内皮和进入肿瘤;
  • 肿瘤微环境中的VEGF会促进具有抑制免疫功能的细胞的积累,有杀伤能力的免疫细胞没法发挥功能,整个微环境变得利于肿瘤的生存和扩张。

因此,针对VEGF的抗血管生成治疗不仅能抑制肿瘤血管生成,而且还能改善肿瘤的微环境,让免疫细胞重新发挥作用。

贝伐单抗就是一款能对抗VEGF的单克隆抗体,抑制血管生成和肿瘤生长,在许多临床前和临床试验中显示出了抗肿瘤活性。

贝伐单抗助力免疫治疗

阿替利珠单抗(Atezolizumab,商品名Tecentriq,中文商品名泰圣奇)是一款PD-L1抑制剂。它和贝伐单抗的组合在晚期肾细胞癌和肝细胞癌中显示出了不错的效果。在肺癌中,III期试验IMPOWER-150验证了阿替利珠单抗和贝伐单抗联合化疗对转移性的没有驱动基因突变的非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗的效果。

对于那些使用免疫治疗单药后,肿瘤出现进展的患者,再加上贝伐单抗有没有用呢?在一个最新的试验里1,研究者们回答了这一问题。

试验中纳入了三期、四期或者复发的非小细胞肺癌患者,这些患者没有EGFR或者ALK驱动基因突变,因此没有用靶向治疗,而只接受了一线铂类化疗,之后病情出现进展。此外,这些患者也没有接受过免疫检查点抑制剂治疗。

试验分两期。

  • 第一期:患者每三周使用一次阿替利珠单抗(每次1200毫克),直到放射学进展。一共42名患者参与了一期试验,其中38名出现进展。这38名患者中,有24名患者继续参加了二期试验;
  • 第二期:患者每三周使用一次阿替利珠单抗(每次1200毫克)和贝伐单抗(每次15毫克/千克体重)。

大多数患者的PD-L1表达为阴性(71.4%)。

在第一期,单独使用阿替利珠单抗,患者的疾病控制率为35.7%。中位无进展生存期仅为1.4个月。

在第二期,阿替利珠单抗和贝伐单抗联用,24名患者中有3名(12.5%)和18名(75.0%)分别是部分反应和疾病稳定,疾病控制率为87.5%。患者的中位无进展生存期为5.6个月,中位总生存期为14个月。有63%的患者,总生存期超过了一年

免疫治疗耐药后,试试加入这种药,疾病控制率大幅提高

图1. 一期(蓝线)和二期(红线)试验的无进展生存期和总生存期

有7%的一期患者和25%的二期患者发生了治疗相关的不良事件,但都是1级或2级的,没有严重的不良事件。

小结

阿替利珠单抗单药治疗进展后的非小细胞肺癌患者, 加入贝伐单抗进行联合治疗,疾病控制率大幅提高,生存期改善,并且疗法安全耐受。使用免疫治疗后疾病进展的患者朋友们,可以同医生沟通讨论,合适的话,可以尝试在治疗里加入贝伐单抗,抗血管生成,助力免疫治疗。

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