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抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗

PD-1抗体免疫治疗已经在绝大多数实体瘤中获得成功,各国批准的各类适应症也是接踵而至:晚期状态下的一线、二线治疗,早中期状态下的新辅助治疗和辅助治疗,局部晚期状态下的巩固治疗等等。

不过,依然有几大高发的实体瘤,对PD-1抗体几乎绝缘。比如:

  • 乳腺癌中,只有三阴性乳腺癌中的一部分似乎对免疫治疗敏感,而三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的比例只有15%;
  • 结直肠癌中,只有MSI-H或者dMMR的病人,对免疫治疗敏感,而这部分大约只占10%上下;
  • 前列腺癌、胰腺癌,至今没有发现其中真正够得上比例的亚型,对免疫治疗敏感,堪称免疫治疗最难攻克的癌种。不过,前列腺癌本身有较多的内分泌治疗,疗效也很好,就算免疫治疗不起作用,也没啥太大的遗憾。

最难的还是癌王胰腺癌本身治疗手段就少,好不容易出一个诺贝尔奖级的抗癌新思路,结果免疫治疗对它几乎没啥作用,实在是令人沮丧。

不过,希望还是要有的,努力奋斗、不屈不挠的精神也是要有的。学术界一直没有放弃研发胰腺癌的免疫治疗新方案,近日一项2期随机对照临床试验,发布了一个有趣的结果:在某些特殊的胰腺癌病人中,CTLA-4抗体伊匹木单抗可能比PD-1抗体更有效。

这个临床试验设计的非常巧妙,入组的是那些对铂类化疗相对而言敏感的病人,要求曾经接受过含有铂类的化疗,且疗效至少维持了4个月,之后出现了疾病进展(出现疾病进展后更换为其他治疗,再一次出现进展的病人也可以),然后入组到该临床试验,1:1分组,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合PD-1抗体O药治疗,一组接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合CTLA-4抗体Y药治疗。

一共91位病人参与分组,46个人接受了O药联合尼拉帕利治疗,45人接受了Y药联合尼拉帕利,一共有84人疗效可评价:

O药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是20.6%;而Y药联合尼拉帕利组,6个月无疾病进展生成率是59.6%,两者相差近乎3倍;而两组的中位总生存时间也是Y药组更长,分别是13.2个月和17.3个月

抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗

既往历史数据显示这类一线化疗失败的晚期胰腺癌患者,二线治疗的6个月无疾病进展生存率大约在40%上下。尼拉帕利联合Y药组达到了60%,超过了历史数据;而O药联合尼拉帕利只有20%,甚至还不如常规治疗。

因此,未来在一线含铂化疗敏感的人群中,尝试进行CTLA-4抗体联合PARP抑制剂,是值得进一步探索的方向。

当然,胰腺癌的免疫治疗,除了PD-1和CTLA-4两个比较老的作用靶点之外,近年来在CXCR4抑制剂、OX40激动剂方面也有不俗的进步。

比如CXCR4抑制剂motixafortide联合PD-1抗体K药及后线化疗,用于一线化疗抵抗和耐药的晚期胰腺癌病人,可以实现34.5%的控制率;而在一线治疗的人群中,该组合方案可以取得高达63.2%的有效率。以下是一个治疗相对比较成功的案例:

抗癌疗效:PD-1并非万能,有时竟不如CTLA-4单抗

胰腺癌的确是难治的,但是希望还是要有的。我们坚信随着生物医药技术的不断进步,在不远的将来,一定会诞生可以降伏胰腺癌的新药新方案。


参考文献:

[1]. Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1009-1020

[2]. https://www.onclive.com/view/maintenance-with-niraparib-and-ipilimumab-demonstrates-pfs-benefit-in-pancreatic-cancer

[3]. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nat Med. 2020 Jun;26(6):878-885.

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