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癌症也有疫苗吗?

提起疫苗,大家首先想到的大概是针对各种病毒和细菌的疫苗,比如新冠疫苗、流感疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗等。至于癌症疫苗,大家可能很少听说:癌症也有疫苗吗?打几针就能防癌吗?今年小编就给大家介绍一款肝癌疫苗的研发进展。

肝癌免疫治疗挑战重重

作为重要的防御和代谢器官,肝脏内存在很强的免疫抑制性微环境,并且肝细胞癌的肿瘤抗原表达低,不利于杀手T细胞的激活和肿瘤浸润。这些都让肝细胞癌的免疫治疗面临着重重挑战。

肝癌常用的治疗药物是索拉非尼(Sorafenib),这是一种口服多激酶抑制剂,能抑制肿瘤血管生成和促进肿瘤细胞凋亡。比起索拉非尼,免疫检查点抑制剂单药治疗晚期肝癌并未能显示出更高的总生存率。

直到最近,PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab,又名Tecentriq、泰圣奇)和VEGF抗体贝伐珠单抗(Bevacizumab,又名Avastin、安维汀)的联合治疗才在IMbrave 150临床试验中得到评估,并被FDA批准作为不可切除的肝癌的一线治疗。

然而,这种疗法对生存期的改善有限,这可能是因为肝癌细胞的PD-L1表达很低。另外,FDA还批准了PD-1抑制剂纳武单抗(Nivolumab,俗称O药)和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Ipilimumab)的联合治疗用于经过索拉非尼治疗的晚期肝癌的二线疗法。

如果能打破肝脏内的免疫抑制性微环境,应用免疫治疗还是很有前景的。除了免疫检查点抑制剂,还有另一种疗法也作用于免疫系统:癌症疫苗。

癌症疫苗是什么?

癌症疫苗分为两类,一类是预防性疫苗,具有预防癌症的作用。比如预防宫颈癌的HPV疫苗,打了疫苗能预防宫颈癌的发生。另一类是治疗性疫苗,这一类疫苗不是给健康人用的,而是给已经得了癌症的病人用的,目的在于遏制癌细胞的生长和转移,阻止病情的进展。癌症疫苗有点像狂犬病疫苗,健康人不需要,而如果不幸被狗咬了,得赶紧去打疫苗,阻止病情恶化。

然而癌症疫苗的开发并不顺利,有不少癌症的疫苗试验的结果都不太好,少数已完成的肝癌疫苗临床试验只显示了有限的疗效迹象。迄今为止,唯一被FDA批准的治疗性癌症疫苗是Provenge,适用于转移性耐阉割前列腺癌患者。然而,与对照组相比,它对生存期只有微小改善,同时在欧盟的批准也被撤销了。

肝癌疫苗

研究者们并未放弃。欧盟资助了一项开发肝癌疫苗的项目,名为HepaVac-1011. 研究者们设计了一种疫苗,其中包括在肝癌细胞上表达的多肽抗原,这些抗原在癌细胞上高表达,而在正常细胞里表达很低。

如果能让免疫系统提前接触到这些癌细胞抗原做好准备,那么等真正的早期癌细胞显露出一丝要继续扩张的迹象,那么免疫系统没准可以及时反应,抑制癌症进展。

该研究的代号是NCT03203005,于2017年到2019年之间在五个欧洲国家的六个肿瘤中心进行。研究者们招募了82名早期至中期的肝癌患者, 这些患者已经接受了手术或者局部治疗。

首先根据人类白细胞抗原(HLA)基因型进行筛选,这是因为识别这些肿瘤多肽抗原的HLA系统在不同人体内不太一样,这个试验里包括的肿瘤多肽抗原并非所有人的HLA系统都能识别。这就像器官移植,得选择合适的配型才行。最终22人被纳入研究治疗。

图1. HepaVac-101肝癌疫苗制作过程

在接种疫苗之前,患者们先进行了一次低剂量的环磷酰胺注射,旨在减少调节性T细胞(Tregs)和相关的免疫抑制作用。疫苗是皮下注射的,共九次,每次都在同一注射部位进行接种,这样可以刺激到同一个淋巴结,使之产生免疫反应。包括肿瘤多肽抗原的疫苗被命名为IMA970A。在注射疫苗后,患者还会接受CV8102疫苗佐剂的注射,旨在提高疫苗的效果。

研究者们评估了该疫苗对这些患者的安全性和免疫原性。

安全性

该疫苗的安全性良好,最常见的副作用是一过性的轻度至中度注射部位反应,包括红斑(n = 16,72.2%)、水肿(n = 10,45.5%)、瘙痒(n = 6,27.3%)、疼痛(n = 4,18.2%)、发热(n = 3,13.6%)和压痕(n = 2,9.1%)。疫苗接种的常见全身反应包括疲劳(n = 9,40.9%)、热射病(n = 5,22.7%)和流感样疾病(n = 4,18.2%)。

免疫原性

在37%和53%的受试者中,分别诱发了对一针及以上疫苗的HLA I类和II类肿瘤多肽的免疫反应。

临床结果

研究者评估了19位患者的疾病进展和复发情况。在对HLA I类肿瘤多肽有反应的七位患者中,有五位患者(71.4%)在整个研究期间没有出现疾病进展或复发;而在没有反应的12名患者里,7位(58.3%)出现了疾病进展或复发。

小结

HepaVac-101临床试验的结果显示,IMA970A疫苗与CV8102佐剂相结合,对肝癌患者具有良好的安全性和适度的免疫原性。临床结果显示了一定的获益趋势,不过还需要进一步评估。这些初步证据为进一步评估IMA970A疫苗提供了基础。

我们期待这一类癌症疫苗能被成功开发,为肝癌治疗带来新的武器。

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