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HER2突变非小细胞肺癌,个体化治疗有哪些?

谈到表皮生长因子受体2(ERBB2,HER2),我们最先想到的大概是乳腺癌。HER2是乳腺癌重要的驱动基因。不过,目前在非小细胞肺癌(NSCLC)中,HER2也成为一种重要的分子亚型。

肺癌里HER2突变比例相对较低,约占非小细胞肺癌的1%~5%,突变主要发生在20号外显子。目前,非小细胞肺癌中还没有针对HER2突变的精准化药物用于临床,但针对这一突变基因的用药,正处于不断研发中。目前有三类药物,它们是什么呢?今天,我们通过一篇编辑述评类文章[1],给大家做介绍。

第一类:酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

波齐替尼(Poziotinib)是一款泛EGFR靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能抑制包括HER2第20号外显子突变在内的EGFR通路。临床研究结果表明,波齐替尼用于HER2 20号外显子突变非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)为27%,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月[2,3]

根据这一数据,波齐替尼对这部分群体有一定疗效,但安全性数据似乎存在问题,因为七成以上病例需要减量使用,3级以上治疗相关的皮疹和腹泻发生率也较高[2,3]。因此,目前该药似乎用在后线比较合适。当然,为了减小毒性,目前研究者正尝试波齐替尼的其他给药方式。

同时,其他针对HER2的TKI,如吡咯替尼(Pyrotinib)也在研发中。我们拭目以待。

图1. 波齐替尼治疗HER2突变NSCLC的“瀑布图”(A)和PFS曲线[2]

第二类:单克隆抗体联合细胞毒药物

Mazieres等研究者借鉴了乳腺癌治疗经验,在HER2突变非小细胞肺癌中尝试双HER2单抗联合细胞毒药物策略的可行性。将曲妥珠单抗(Trastuzumab),帕妥珠单抗(Pertuzumab)和多西他赛作为治疗方案,他们观察到的客观缓解率为29%,中位无进展生存期(PFS)和持续缓解时间(DOR)分别为6.8个月和11个月(图1);与靶向治疗不同的是,接受这一组合方案的患者并没有因为治疗相关不良事件(TRAE)而停药,这一组合方案最常见的TRAE为中性粒细胞减少和腹泻[4]

图2. IFCT-1703 R2D2患者接受治疗后疗效“瀑布图”(A)和PFS曲线(B)[4]

第三类:抗体偶联药(ADC)

许多临床前研究证实了HER2突变会导致受体超敏,增强受体泛素化和内化,提示ADC药物在HER2突变中的应用可能具有合理性。TDM-1(Trastuzumab-emtansine)和T-DXd(Trastuzumab deruxtecan)就是两款针对HER2突变的ADC类药物。一项II期临床研究表明,18例HER2突变非小细胞肺癌患者,接受TDM-1治疗的客观缓解率为44%,中位无进展生存期达5个月(图3)[5]

图3. TDM-1治疗“瀑布图”(A)和PFS的“游泳图”(B) [5]

与TDM-1相比,T-DXd抗体载药率更高,细胞膜渗透性更好,经治乳腺癌和胃癌的适应症已获美国药监局(FDA)批准。DESTINY-Lung01研究评估了该药在HER2突变非小细胞肺癌中的疗效和安全性,其客观缓解率达到了55%,中位无进展生存期为8.2个月,从数值上来讲都是优于TDM-1(当然这么比较并没有科学性)(图4)[6]。但安全性方面,间质性肺炎发生率为26%,其中2例死亡[6]。在均衡疗效和安全性考虑后,FDA还是批准了T-DXd用于HER2突变非小细胞肺癌的治疗。

图4. T-DXd治疗“瀑布图”(A)和PFS曲线(B)[6]

小结与展望:HER2突变非小细胞肺癌的个体化治疗,进展与挑战并存

三类药物的出现,为HER2突变非小细胞肺癌带来了新的治疗选择(图5)[1]。但目前仍然是进展与挑战并存,无论TKI、单抗还是ADC,都有许多未解决的问题在等着我们。除了疗效和安全性需要进一步确证外,还有一些值得考虑的实际问题。

比如,HER2突变相对少见,大型随机对照研究开展有局限性;当一种治疗被评估为疾病进展时,可否序贯使用其他新疗法;HER2突变非小细胞肺癌对靶向治疗耐药的分子机制;特殊人群(如脑转移)的治疗等等。

图5. 针对HER2突变NSCLC的三类治疗示意图[1]

曙光已现,我们相信越来越多的研究证据,会对这些问题作出一一解答,为HER2突变非小细胞肺癌的个体化治疗带来崭新的一页。

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