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针对肺鳞癌驱动基因的靶向药,终于要登场了

肺癌中非小细胞肺癌占比高达80%,是最主要的肺癌亚型。非小细胞肺癌还细分为鳞状细胞癌、肺腺癌等。目前针对肺腺癌治疗,通过基因检测可以使用对应的靶向药物,那么肺鳞癌呢?肺鳞癌没有高频的驱动基因突变,是否还有必要进行基因检测寻找靶向药物,或是直接使用化疗联合免疫治疗效果更佳呢?近期发布在《JTO》杂志的一篇研究给了我们明确的答案。

鳞状细胞癌的治疗现状

肺鳞癌约占全世界所有肺癌的15%,每年大概有31.5万的新发病例。目前肺鳞癌的预后比较差,中位总生存期只有18个月。由于肺鳞癌没有高频的驱动基因突变,针对肺鳞癌的靶向治疗久攻不下。

研究者针对肺鳞癌的驱动基因如FGFR1基因扩增,PIK3CA突变、PTEN基因缺失、CCND1基因扩增、CDKN2A基因缺失等开展了研究,这些基因突变占比大概为50%,但是药物的治疗应答率仅有10%,中位无进展生存期为2到3个月。

KEAP1基因或NFE2L2基因在20%到30%的肺鳞癌里存在,有科学家发现NFE2L2基因的激活突变具有驱动肿瘤发生的潜力。NFE2L2基因编码NRF2蛋白,KEAP1基因编码的蛋白在NRF2基因的上游,两个基因影响的是一个信号通路。

为了验证针对这两个基因突变是否有靶向治疗的意义,研究者使用了TORC1/2抑制剂TAK-228,结果证实针对NFE2L2基因确实有比较不错的疗效,在晚期肺鳞癌患者的治疗中也具有治疗潜力。

TAK-228,针对NFE2L2基因的靶向新药

在这项二期临床研究里,患者的中位年龄为70岁,大多数有吸烟史。患者在之前已经接受过两次以上的系统治疗。多数患者一线使用的是铂类化疗,二线是免疫治疗。二线耐药后,就没有很好的治疗措施可以选择了。

患者被分为三个组,基因突变情况分别是:

  1. NFE2L2基因突变的肺鳞癌患者,共12名;
  2. KEAP1基因突变的肺鳞癌患者,共6名;
  3. 存在KRAS基因突变的非小细胞肺癌,但是同时另外有NFE2L2基因突变或者KEAP1基因突变的患者。

对于三组患者,同时使用TAK-228这种TORC1/2抑制剂。研究结果表明,这款药物在NFE2L2基因突变的肺鳞癌患者治疗中效果最佳。

肺鳞癌患者存在NFE2L2基因突变,使用TAK-228进行治疗可以达到25%的治疗应答率,中位无进展生存期为8.9个月。

图. 参与临床研究的病人的基因变异和对治疗的应答

在这项临床试验里,有患者同时具有PIK3CA和KEAP1、或者NFE2L2突变,但是治疗结果不同。如上图所示。

  • 一名同时具有 KEAP1 突变和 PIK3CA 突变的患者,在临床试验里病灶缩小,达到了部分缓解。但是其他病人则没有。
  • 同时具有NFE2L2和PIK3CA扩增突变患者,治疗没有出现什么变化。
  • 同时具有KEAP1 突变和 PIK3CA 突变、以及PTEN突变的患者,也没有出现病灶缩小。

因此,如果患者的驱动基因比较散乱,同时存在多种基因突变,使用TAK-228治疗的疗效不好预测。

结语

对于NFE2L2基因,多数的肿瘤基因检测套餐是不涵盖的,我们往往会以肺腺癌的驱动基因套餐来检测肺鳞癌,这往往会导致漏检,无法发现肿瘤真正的驱动基因变异。只有找到了肿瘤的驱动基因,才能去分析相应的靶向治疗机会。

肺鳞癌患者有一定概率存在EGFR和ALK基因突变,但突变的概率远远低于肺腺癌。有患者不做任何基因检测直接使用第二代EGFR靶向药物治疗,但药物发挥作用的时效会很短。

通过上文的小样本临床试验,相信肺鳞癌也会迎来靶向治疗的机会。关于本文所阐述的TAK-228药物,后期一定会有临床试验的机会。有需要的病友请关注癌度,将您的基因检测报告发至癌度医学咨询详情,了解更多专业的诊疗信息。

参考文献:Paik PK, et al., Targeting NFE2L2/ KEAP1 mutations in advanced non-small cell lung cancer with the TORC1/2 inhibitor TAK-228, Journal of Thoracic Oncology (2022)

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