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「醍醐音」之王晓稼教授:温故知新,且看Giredestrant如何改变HR阳性乳腺癌治疗格局

众所周知,内分泌治疗是激素受体阳性(HR+)乳腺癌的有效治疗方式之一,然而长期内分泌治疗后耐药、患者不耐受、依从性差是目前临床面临的主要挑战,因此亟需更高效且耐受性更好的内分泌治疗药物。

人振奋的是,近年来以Giredestrant为代表的口服雌激素受体下调剂(SERD)取得了诸多突破性进展,有望改变HR+乳腺癌的治疗格局。对此,医脉通特别邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授为我们分享HR+乳腺癌的治疗现状、新型口服SERD研究进展以及HR+乳腺癌治疗的破局之路。

王晓稼教授

  • 博士、博士后导师、主任医师(二级)

  • 中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任

  • 浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会副主任委员

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

  • 中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员

  • 长三角肿瘤专科联盟副会长

  • 浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员

  • 浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委

  • 浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委

  • 浙江省免疫学会副理事长(肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委)

  • 浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

医脉通:作为乳腺癌领域的权威专家,您如何看待目前我国HR+乳腺癌的治疗现状?您认为当下尚有哪些未被满足的临床需求?

王晓稼教授

HR+乳腺癌是所有乳腺癌中占比最高的亚型,在中国乳腺癌患者中HR+乳腺癌约占60%左右。总体而言,HR+乳腺癌生长缓慢,预后相对良好,与其他亚型相比可以长时间带瘤生存,加之内分泌治疗效果不错,所以临床实践中HR+乳腺癌患者占绝大部分,也是临床医生重点关注的患者人群。

不过,目前临床中可用的内分泌治疗药物相对较少,主要包括选择性雌激素受体调节剂(SERM,如三苯氧胺)、芳香化酶抑制剂(AI)和SERD(如氟维司群)。在HR+乳腺癌治疗中,必须要联合一种与雌激素信号通路相关的内分泌治疗药物。这也导致HR+乳腺癌后线治疗时可选择的药物相对较少,可能要选择既往使用过的内分泌治疗药物。

此外,很多HR+乳腺癌患者在经AI或氟维司群治疗失败后可能会出现ESR1等基因突变,在CDK4/6抑制剂治疗失败后甚至会出现更多通路的突变,而且基因突变丰度往往较高,这些都给后续内分泌治疗方案的选择带来困难。如MAINTAIN研究¹显示,换用CDK4/6抑制剂后有效性明显下降,只有6~8个月的时间。

通过二代测序等基因检测工具获得突变通路及丰度的信息,选择针对性的靶向药物,联合内分泌治疗才能使得这部分患者有更佳的生存获益。不过,只改变一种药物,实际临床中HR+晚期乳腺癌的治疗并不能得到更好的满足,如果可以的话最好能够在换个靶向药物的同时也更换一种新的内分泌治疗药物。

医脉通:今年ESMO公布了新型高效的口服SERD Giredestrant的两项研究结果,分别是早期的CoopERA研究和晚期的acelERA研究,能否请您介绍一下该药物以及这两项研究?

王晓稼教授

目前Giredestrant等新型口服SERD药物已成为临床研究的热点。因为AI之后,氟维司群是单药内分泌治疗中非常重要的选择,然而肌肉注射存在一定的局限性:首先,两侧臀部打针会给患者带来焦虑,导致依从性较差;其次,没有达到真正的有效剂量,用药剂量从250mg增加至500mg,患者血药浓度仍然相对较低,给药1个月后才能达到稳态血药浓度²。所以,新型口服SERD药物有望满足目前的临床需求。

Giredestrant(GDC-9545)是一种高效的非甾体口服SERD,通过与ER强效结合,导致ER无法激活靶向基因的转录,并促使ER蛋白降解,从而更彻底地阻断ER信号传导,抑制肿瘤细胞增殖³。

临床前研究显示,Giredestrant暴露剂量6倍于氟维司群,30mg能达到接近完全ER结合(>90%), 这充分显示其完全拮抗特征且可作用于与耐药相关的ER突变²⁻⁶。Giredestrant支持每日一次口服给药,且在30mg剂量下,患者耐受性良好,并显示出良好的临床获益。

CoopERA研究⁷⁻⁹和acelERA研究¹⁰是Giredestrant的两项关键性研究。coopERA是在ER+/HER2-未经治疗的绝经后的早期乳腺癌新辅助治疗中使用Giredestrant联合哌柏西利对比阿那曲唑联合哌柏西利的一项随机II期的研究。

研究共纳入了221例ER+/ HER2-未经治疗的绝经后乳腺癌患者,基线ki67≥5%。患者1:1随机至Giredestrant组与阿那曲唑组。Giredestrant组接受2周Giredestrant单药新辅助治疗后再行16周的Giredestrant联合哌柏西利新辅助治疗;阿那曲唑组接受2周阿那曲唑新辅助治疗后再行16周的阿那曲唑联合哌柏西利新辅助治疗。主要研究终点是中心评估的第2周ki67较基线的改变。

今年ASCO更新了coopERA BC最终分析数据⁸,结果显示第2周时观察到的Giredestrant对Ki67的抑制作用大于阿那曲唑(Ki67较基线下降几何平均值分别为75% vs 67%),P值为0.0433,结果有统计学意义,研究达到主要终点。Ki67较基线下降几何平均值在加用哌柏西利后手术时得以维持(81% vs 74%)。安全性数据与Giredestrant的已知安全性特征一致,两组不良事件(AE)发生率相似。这是第一项随机对照研究证实Giredestrant疗效较优于阿那曲唑。

此次ESMO上公布了coopERA生物标志物亚组分析的结果⁹,在多个临床亚组中,相较于阿那曲唑组,Giredestrant治疗2周可显著降低Ki67,尤其是在临床高风险人群,如AJCC较高分期(Ki67较基线下降百分比几何平均值74.3% vs 61.7%)、临床淋巴结阳性(79% vs 59.3%)和 PgR 阴性(60.1% vs 39%)等高风险特征的肿瘤亚组中。

图1 coopERA生物标志物亚组分析中第2周Ki67变化结果

正如预期,Giredestrant较阿那曲唑显著降低ER蛋白水平(-42% vs 32%),且Giredestrant组的PgR蛋白水平较阿那曲唑组有更大的下降趋势(-48% vs -42%)。此外,在具有高风险特征(G3,cN1+)的肿瘤中观察到与阿那曲唑相比,Giredestrant降低ER通路活性的趋势更强(G3亚组:ER活性评分变化分别为-0.88 vs -0.64;cN1+亚组:-0.77 vs -0.63)。这些数据为进一步评估Giredestrant在ER+乳腺癌辅助阶段的治疗提供了依据。

图2 coopERA生物标志物亚组分析中第2周ER/PgR蛋白水平变化结果

图3 coopERA生物标志物亚组分析中ER活性评分变化结果

acelERA研究是一项在既往经治ER+/HER2–局部晚期或转移性乳腺癌(LA/mBC)患者中比较Giredestrant与医生选择的内分泌单药治疗的II期研究。共入组303名LA/mBC患者,既往接受过1线或2线全身治疗,主要研究终点是研究者评估的无进展生存期(PFS)。

今年ESMO发布了acelERA BC研究的初步分析结果¹⁰。约39%的患者基线有ESR1突变;71%的患者既往经过1线的治疗。对照组中75%的患者接受医生选择的内分泌单药氟维司群治疗,中位随访7.89个月,Giredestrant组与医生选择的内分泌单药治疗组研究者评估的中位PFS分别为5.6个月和5.4个月,HR 是0.81,尽管PFS未达到统计学意义,但数值上略高于医生选择的内分泌单药治疗组。而且Giredestrant组在CDK4/6抑制剂经治(HR 0.8)、氟维司群经治(HR 0.65)、有内脏疾病(HR 0.77)的患者中有更好的获益。

图4 acelERA BC研究中研究者评估的PFS结果

值得关注的是,在ESR1突变的人群中(AI耐药人群),两组的中位PFS分别为5.3个月和3.5个月,HR 0.60,在数值上有显著改善。而且,Giredestrant组的次要疗效终点临床获益率(CBR,31.8% vs 21.1%)和客观缓解率(ORR,12.6% vs 7.2%)在数值上优于医生选择的内分泌单药治疗组。

此外,在安全性方面,Giredestrant耐受性良好,安全性与对照组相当,且与已知的内分泌治疗风险一致。各组间3/4级治疗相关不良事件(TRAE)、严重AE和因 AE停药的发生率均衡。总体而言,晚期后线HR+乳腺癌存在明显的异质性,而内分泌单药疗效是有限的。

所以acelERA研究结果尽管并不尽如人意,但疗效仍观察到数值上的延长,尤其在ESR1突变人群中疗效趋势更加明显,且安全性更好,为今后的研究设计提供了依据。

图5 acelERA研究次要疗效终点结果

医脉通:新型口服SERD给乳腺癌治疗模式带来了革新的影响,然而SERD药物的开发也并非一番风顺。Amcenestrant的2期AMEERA-3临床试验未能达到改善ER+/HER2- mBC晚期二线或多线治疗PFS的主要终点,Elacestrant则在ER+/HER2- mBC二线及以上患者中显示出PFS明显改善,结合Giredestrant研究进展,请您谈谈您对这些口服SERD研究数据的看法,以及对未来SERD药物的期待?

王晓稼教授

口服SERD一直是大家的关注热点。虽然近期也有部分药物阶段性研究报告了阴性结果,但SERD药物本身仍然布局繁多,在乳腺癌中的疗效总体依然值得期待。总体而言,多个口服SERD都在研发中,包括罗氏Giredestrant、AZ Camizestrant、赛诺菲 Amcenestrant、Radius Elacestrant及礼来Imlunestrant,且布局HR+/HER2-乳腺癌治疗各个阶段,如辅助治疗、晚期一线和晚期2线+治疗。

目前Radius的Elacestrant是第一个在CDK4/6抑制剂经治2线+患者中取得阳性结果的口服SERD。在2021年SABCS年会公布的EMERALD研究¹¹中,意向性治疗(ITT)和ESR1突变人群达到了co-Primary endpoint,PFS获益主要由ESR1突变人群驱动,Elacestrant与对照组的中位PFS分别为3.8个月和1.9个月,Δ1.9个月。目前Elacestrant已经递交FDA,获得优先审评,但并未看到往一线或者辅助阶段研发的计划,且在中国暂无上市计划。

今年8月,赛诺菲突然公布终止其口服SERD Amcenestrant的全部临床研发计划,此决定是基于AMEERA-5研究(一线Amcenestrant+哌柏西利vs来曲唑+哌柏西利)独立数据监查委员会(IDMC)发现Amcenestrant联合哌柏西利组并未达到研究继续的预设边界¹²。

而今年ESMO公布的AMEERA-3研究¹³结果显示,ITT人群中位PFS的HR为1.05,Δ -0.1个月;此外,新辅助的AMEERA-4研究¹⁴(Amcenestrant vs AI)也未达到首要研究终点。基于以上所有,赛诺菲叫停了Amcenestrant的全球临床开发计划。不过这并不会影响Giredestrant研发的信心。

Giredestrant与Amcenestrant虽然都是口服SERD,但在几个关键方面有所不同:首先效力方面,Giredestrant比Amcenestrant具有更高的临床前效力;其次药物相互作用(DDI)方面,I期研究发现Amcenestrant与哌柏西利之间存在临床相关的DDI,在后续的AMEERA-5研究中Amcenestrant剂量因与哌柏西利的DDI从标准的400mg减少至200mg,其疗效必然大打折扣;

而Giredestrant,以及AZ和礼来的口服SERD均与哌柏西利无DDI;第三疗效方面,乳腺癌新辅助的CoopERA随机2期研究达到了其主要终点,与AI相比,Giredestrant 2周的 Ki-67下降更显著,联合哌柏西利后,Ki-67的抑制作用维持至手术时;

在乳腺癌晚期2线+的acelERA BC研究中Giredestrant vs 内分泌单药治疗的HR为0.81,ESR1突变人群HR为0.60,尽管不同研究研究设计和基线特征并不相同,应谨慎解读研究的交叉解读,期待后续口服SERD的表现。

正如之前谈到的,不同口服SERDs结局各有不同。总体来说,我们对新型口服SERD还是充满期待,目前Elacestrant已经获得了FDA优先审查资格,希望不久的将来Giredestrant能带来更好的消息。

而且,作为辅助领域唯一一个还在开展研究的口服SERD,期待Giredestrant更多精彩数据披露。总体而言,新型口服SERD以不可阻挡之势而来,曙光已现,方兴未艾,有望改变HR+乳腺癌的治疗格局,为患者带来新希望。

参考文献:

1. Kevin K, et al. ASCO 2022. LBA1004.

2. Robertson JF & Harrison M. Br J Cancer. 2004;90:S7–10.

3. Guan J, et al. Cell. 2019 Aug 8;178(4):949-963.

4. Jhaveri K, et al. ASCO 2021. Abstract 1017.

5. Jhaveri K, et al. SABCS 2020. Abstract PD7-05.

6. van Kruchten M, et al. Cancer discovery. 2015; 5:72–81.

7. Hurvitz SA, ef al. SABCS 2021. Abstract PD-13-06.

8. Peter A Fasching, et al. ASCO 2022. Abstract 589.

9. Aditya Bardia, et al. ESMO 2022. Abstract 144P.

10. Miguel Martín, et al. ESMO 2022. Abstract 211MO.

11. Aditya Bardia, et al. SABCS 2021. Abstract GS2-02.

12. https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022/2022-08-17-05-30-00-2499668.

13. Tolaney SM, et al. ESMO 2022. Abstract 212MO.

14. Mario Campone, et al. ASCO 2022. Abstract 528.


END

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