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免疫治疗的胃肠道毒性反应

腹泻、结肠炎是免疫检查点抑制剂引发胃肠道不良反应的主要表现,也是临床上常见的不良反应。统计表明,CTLA-4抑制剂引发的胃肠道不良反应的发生率要远高于PD-1、PD-L1抑制剂。其发生可以出现在治疗的任意时段,而PD-1、PD-L1抑制剂的不良反应则可以出现在用药后3个月左右。

免疫检查点抑制剂所导致的胃肠道毒性反应病变大多数集中在乙状结肠、直肠等部位,不良反应累及胃、小肠的相对较为罕见。结直肠镜检查时,病变部位表现为黏膜红斑、糜烂、溃疡形成等。患者在临床上主要表现为腹泻,部分患者还可出现腹痛、大便带血、黏液、发热等症状,少部分患者可能会合并口腔溃疡、肛瘘、脓肿、肛裂等肛门病变,同时也可以合并关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现。

临床上,每天腹泻次数小于4次,没有腹痛、大便带血等症状的,属于轻度的1级不良反应。

由于目前免疫检查点抑制剂都是与放射治疗、化疗药物、靶向治疗药物等措施联合实施的,这些参与联合治疗的措施本身也可能会导致与之相应的消化道不良反应,如化疗、放射治疗、靶向治疗药物均具有引发腹泻反应的不良作用,此外,在诊疗过程中发生的感染也会引起腹泻发生。

因此,当患者出现腹泻症状的时候,首先需要除外非免疫制剂导致的腹泻发生,在对症止泻治疗的同时注意观察临床症状的改变和表现。对于一般性的腹泻患者,给予对症补液、口服药物止泻、改善肠道菌群重建、注意支持治疗等方式处理即可,一般不需要停用免疫药物。

每天腹泻次数为4-6次,伴有腹痛、大便带血、带粘液这些症状的,属于2级不良反应。每天腹泻次数大于7次,伴有剧烈腹痛、大便带血、带粘液这些症状的,则属于3级不良反应。当患者出现脱水、休克、肠穿孔这些危机生命的症状时则属于4级不良反应。

应用免疫检查点抑制剂而出现腹泻的患者,尤其是腹泻发生程度为2级或者2级以上的患者,此时,需要注意排除非免疫治疗相关性腹泻因素,尤其是需要排除感染性原因而导致的腹泻发生。进行大便常规检查、便培养、特殊细菌培养及化验检测等措施是必须的。

除外感染性病因的患者,可以对症支持治疗1-2天,腹泻没有明显改善的,即开始经验性使用激素治疗,2级肠炎反应的患者也需要同时暂停免疫治疗,2-3天静脉激素治疗症状未见缓解者,可以加量使用激素,必要时则需要进行肠镜检查及肠道组织活检以确定病因。

对于3级、4级腹泻,则需要静脉使用激素2mg/kg/d,2-3天依旧未见改善者,则需要联合免疫抑制剂,如英夫利西单抗或者维多珠单抗治疗。

发生1级腹泻反应的患者一般不需要停用免疫检查点抑制剂,待腹泻恢复后可以继续使用。发生2级、3级不良反应的时候,则需要暂停免疫制剂的治疗,待症状缓解后再考虑是否重新应用。发生4级不良反应的患者,则要永久性停药,不再使用。

因为肠炎因素而使用激素治疗的患者,待临床症状获得改善以后,则涉及到激素类药物的减量或者停药问题。由于激素类药物作用特点的特殊性,激素类药物在使用后不能立即停药。

此时,需要注意服从专业医生的医嘱,制定系统的减停激素方案,实行逐渐减量直至停药的模式。不论是口服激素还是静脉使用激素,都需要根据患者的临床症状缓解情况,以每周约总量10%的剂量减低,持续的时间至少要大于4周以上,一般在6-8周左右的时间中彻底减量、停药。

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