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维生素C可以改善RAS野生型结直肠癌患者的PFS?看看这项大型III期研究怎么说

维生素C在癌症治疗中的应用已久,早在上个世纪70年,回顾性研究已表明静脉输注大剂量维生素C可延长某些晚期癌症患者的总生存期(OS)¹⁻²

后续研究对维生素C联合化疗的安全性进行了肯定³,临床前研究也提示维生素C可与化疗或免疫治疗协同发挥抗癌效果⁴⁸,基于上述背景,中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队开展了一项大型前瞻性III期临床研究VITALITY试验,对大剂量维生素C在转移性结直肠癌(mCRC)中的治疗应用进行了评估⁹,研究结果发表于Clinical Cancer Research(IF:13.801),医脉通整理如下。

研究背景


既往研究表明,大剂量维生素C可以选择性杀伤存在KRAS或BRAF突变的人CRC细胞,并抑制Apc/KRAS G12D突变型小鼠的结直肠癌的生长。研究者在既往研究中已证实大剂量维生素C和奥沙利铂在肿瘤细胞系以及动物模型中可发挥协同抗肿瘤作用。然而迄今为止,尚无大型III期研究对维生素C联合化疗在mCRC中的应用进行评估,因此,研究者设计了VITALITY研究中,旨在评估大剂量维生素C联合FOLFOX±贝伐珠单抗对比FOLFOX±贝伐珠单抗作为mCRC一线治疗的有效性和安全性。

研究方法


VITALITY研究是在中国14个中心进行的一项随机、多中心、III期临床试验,主要纳入标准为年龄18-75岁、ECOG状态评分0-2分且未经治疗的IV期不可切除结直肠癌患者,需确保患者的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)表达水平正常且器官功能良好。既往接受辅助化疗或新辅助化疗的患者也可入组,但需在随机分组前至少12个月完成相关治疗。

患者随机(1:1)分配至对照组(mFOLFOX6±贝伐珠单抗:奥沙利铂 85 mg/m²,d1;亚叶酸钙400 mg/m²,d1;5-FU 400 mg/m²,d1并继以2400 mg/m²持续输注46-48小时;贝伐珠单抗 5 mg/kg,d1;q2w)或试验组(维生素C+mFOLFOX6±贝伐珠单抗:维生素C 1.5 g/kg静脉注射3h,d1-3;FOLFOX±贝伐珠单抗方案同对照组;

q2w)接受治疗,治疗持续12个周期或直至疾病进展、毒性不可耐受或患者撤回知情同意。经12个周期的治疗后,患者可与研究人员沟通以确定是否进行维持治疗。研究的主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括OS、客观缓解率(ORR)和安全性。探索性终点包括RAS表达状态与大剂量维生素C抗肿瘤活性之间的相关性评估等。

研究结果


2017年至2019年间,研究共纳入442例患者,对照组和试验组均包括221例患者,并均被纳入意向治疗(ITT)人群进行结果分析。患者基线特征如表1所示,两组间维持了较好的基线平衡性。

表1. 患者基线特征

截至数据分析时间,患者的中位随访时间为24.5个月,两组的中位治疗持续时间均为4.5个月,试验组和对照组分别有70例和69例患者接受了维持治疗。

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PFS分析

如图1,试验组和对照组中,ITT人群的中位PFS分别为8.6个月(95%CI,7.7-10.0)和8.3个月(95%CI,7.9-9.1),试验组存在PFS改善的趋势,但差异未显示统计学意义(HR=0.86;95%CI 0.70-1.05;P=0.1)。

图1. ITT人群的PFS分析

研究者基于患者RAS或BRAF状态进行了预设的亚组分析,分析结果如图2所示。对于RAS突变型患者,试验组的对照组的中位PFS分别为9.2个月和7.8个月,试验组显著优于对照组(HR=0.67;95%CI,0.50-0.91;P=0.01)。进一步的多因素分析表明,化疗中添加大剂量维生素C是RAS突变型患者PFS改善的独立影响因素(HR=0.64;95%CI,0.47-0.87;P=0.004)。

图2. RAS突变型患者的PFS亚组分析

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次要终点分析


如图3所示,试验组和对照组中,ITT人群的中位OS分别为20.7个月和19.7个月(HR=1.04;95%CI,0.81-1.33;P=0.7)。对于RAS突变型患者,试验组患者的中位OS虽然优于对照组,但差异并无统计学意义(20.2个月 vs. 16.8个月;HR=0.79;95%CI,0.55-1.13;P=0.2)。

图3. ITT人群的OS分析

两组患者的疾病缓解情况如表1所示,根据RECIST v1.1,试验组和对照组的ORR分别为44.3%和42.1%,均为部分缓解(PR),疾病控制率(DCR)分别为84.2%和81.4%。

表2. 患者疾病缓解情况分析

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安全性分析


如表3所示,试验组和对照组的治疗相关不良事件(TRAEs)发生率分别为86.9%和81.9%,试验组的≥3级TRAEs发生率为33.5%,对照组为30.3%。试验组和对照组的常见≥3级TRAEs主要为中性粒细胞减少(14.9% vs.15.4%)、贫血(5.0% vs.2.3%)、白细胞减少(3.2% vs.3.6%)、腹泻(3.2% vs.2.7%)、呕吐(3.2% vs.1.8%)和肠梗阻(2.3% vs.4.5%)。

表3. 安全性分析

研究结论

大剂量维生素C的安全性总体可控,然而研究未达到其主要研究终点,对于ITT人群,试验组的中位PFS尽管存在数值优势,但与对照组之间的差异未表现出统计学意义。


通过预设的亚组分析可以发现,对于RAS突变型mCRC患者,试验组的中位PFS显著优于对照组,这提示大剂量维生素C可能对RAS突变型CRC细胞存在选择性杀伤作用,大剂量维生素C或可增加RAS突变型mCRC患者的临床获益。研究人员认为这可能与维生素C选择性细胞毒性的机制来源相关,并建议开展后续的临床研究,以进一步评估RAS突变型mCRC患者在大剂量维生素C治疗中的临床获益情况。

参考文献:

1. Cameron E , Pauling L . Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 1976;73:3685–9.

2. Cameron E , Pauling L . Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 1978;75:4538–42.

3. van Gorkom GNY , Lookermans EL , Van Elssen C , Bos GMJ . The effect of vitamin C (ascorbic acid) in the treatment of patients with cancer: a systematic review. Nutrients 2019;11:977.

4. Kassouf W , Highshaw R , Nelkin GM , Dinney CP , Kamat AM . Vitamins C and K3 sensitize human urothelial tumors to gemcitabine. J Urol 2006;176:1642–7.

5. Kurbacher CM , Wagner U , Kolster B , Andreotti PE , Krebs D , Bruckner HW . Ascorbic acid (vitamin C) improves the antineoplastic activity of doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in human breast carcinoma cells in vitro. Cancer Lett 1996;103:183–9.

6. Jung SA , Lee DH , Moon JH , Hong SW , Shin JS , Hwang IY, et al. L-Ascorbic acid can abrogate SVCT-2-dependent cetuximab resistance mediated by mutant KRAS in human colon cancer cells. Free Radic Biol Med 2016;95:200–8.

7. Huijskens MJ , Walczak M , Sarkar S , Atrafi F , Senden-Gijsbers BL , Tilanus MG, et al. Ascorbic acid promotes proliferation of natural killer cell populations in culture systems applicable for natural killer cell therapy. Cytotherapy 2015;17:613–20.

8. van Gorkom GNY , Klein Wolterink RGJ , Van Elssen C , Wieten L , Germeraad WTV , Bos GMJ . Influence of vitamin C on lymphocytes: an overview. Antioxidants 2018;7:41.

9. Wang F, He MM, Xiao J, et al. A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase 3 Study of High-Dose Vitamin C Plus FOLFOX ± Bevacizumab versus FOLFOX ± Bevacizumab in Unresectable Untreated Metastatic Colorectal Cancer (VITALITY Study). Clin Cancer Res. 2022;28(19):4232-4239. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0655


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