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没有新药用?老药的排列组合也能治疗肿瘤

近些年,随着医学技术的进步,各种新药陆续获批上市,让患者在获益的同时有了更多的治疗选择。然而,一款新药从研发到上市往往需要10年以上的时间,更要花费高额的成本,投入大量的人力和物力。遗憾的是,这些来之不易的抗癌药物,患者在使用一段时间后都会产生耐药,从而导致病情进展。

患者迫切地期盼新药上市,而新药的研发过程却是缓慢且艰难的。为了改变这一现状,研究者不断探寻各种药物最佳的组合疗法,以期达到有效的治疗效果。

近期发布的一项研究中,通过将维罗非尼、阿西替尼或吡维氯铵组合,在直肠癌的治疗中取得了不错的疗效。

肠癌要做哪些基因检测?

最近在癌度的答疑群里,有很多肠癌病人一直在做化疗,却没有做对应的基因检测。对于肠癌患者来说,推荐检测BRAF、KRAS等基因的突变情况,以及微卫星不稳定性(MSI-H)状态,以便选择最合适的疗法,比如靶向治疗和免疫治疗。

大约10%的结直肠癌患者会携带BRAF基因变异,存在这个基因变异的癌细胞具有更强的侵袭性,预后比较差。与其他的肠癌患者相比,BRAF基因变异的肠癌患者对现有的标准治疗应答较差。

图.人体肠癌示意图,来源摄图网

BRAF基因突变肠癌

既然发现了BRAF基因的问题,那么针对BRAF基因和下游基因MEK进行打击是不是就可以呢?但治疗效果并不符合预期。

BEACON临床试验表明:与EGFR蛋白抗体药物西妥昔单抗联合使用,BRAF靶向药物康奈非尼(Encorafenib)的疗效会增强,但是耐药问题还是会出现。

为了寻找潜在的药物组合,提升BRAF基因突变肠癌的治疗效果,研究者研究了WNT/β-Catenin信号通路、血管内皮生长因子受体VEGFR信号通路。所使用的药物主要有阿西替尼和吡维氯铵,其中阿西替尼是一种抗血管生成靶向药。

组合药物增强治疗潜力

目前这个研究集中在体外试验和动物模型中,结果表明:存在BRAF基因突变的结直肠癌细胞对靶向药物维罗非尼或达拉非尼更加敏感。

图.体外试验证实维罗非尼联合其他靶向药增强治疗潜力

如上图所示,在细胞系和动物模型里,通过添加阿西替尼和吡维氯铵,可以增加BRAF靶向药的治疗潜力,吡维氯铵和维罗非尼抑制了所有测试的结直肠癌细胞系的生长。

维罗非尼和阿西替尼可以有效减弱三种BRAF基因突变的结直肠癌细胞系的生长,但是在BRAF基因未突变的细胞系里,这些药物单独使用是无效的。比较三种药物的组合情况,维罗非尼和吡维氯铵联合,在大多数BRAF基因没有突变的肠癌细胞系里有活性;维罗非尼和阿西替尼组合,在BRAF基因没有突变的肠癌细胞里无活性。

在动物模型试验里,吡维氯铵和维罗非尼的联合治疗效果非常好,其疗效与维罗非尼和西妥昔单抗联合使用类似,而西妥昔单抗与维罗非尼联合使用是BRAF基因突变肠癌的护理标准。

不过阿西替尼与维罗非尼的联合未达到预期效果,单独使用阿西替尼,能更好地延缓肿瘤的生长,这说明血管的抑制对肿瘤的生长有较大影响。

启示

这项研究结果目前来自体外试验,如果要运用到临床上,还需要进行真实世界的临床试验。

通过这项研究结果,我们了解到对于BRAF基因突变的肠癌患者,有一种已经证实疗效的药物组合(西妥昔单抗联合维罗非尼),以及另外两种潜在的药物组合:吡维氯铵、阿西替尼联合维罗非尼。我们期待相关的临床试验能尽快进行,癌度会持续关注。

另外关于基因检测相关事宜,有疑问的患者朋友可关注癌度进行咨询,我们会有专业的工作人员为您解答。

参考文献:

Tran KB, Kolekar SV, et al., Response to BRAF targeted therapy is enhanced by co-targeting VEGFRs or WNT/β-Catenin signaling in BRAF-mutant colorectal cancer models, Mol Cancer Ther. 2022 Oct 5;

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