爱硒健康网丨癌症肿瘤治疗助手

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

(个人观点,不能作为诊断治疗依据,仅供感兴趣的朋友同道参考)

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

前言:我们知道肺癌的预后最主要看分期,分期越早,治疗效果越好;术后是否需要辅助治疗,也主要看分期,分期越早越是不需要。2021年有出台过一个术后辅助治疗的指南。告诉我们1A期肺癌术后辅助化疗没有获益,所以目前普遍的、正确的观点是1A期肺癌不需要术后辅助治疗,只需随访;而1B期有高危因素的经多学科讨论可以予以化疗,EGFR阳性的建议奥悉替尼术后辅助靶向治疗。但现在有越来越多医生也在重新审视这一观点,难道1A期真的就不需要术后辅助治疗吗?那为什么仍只有75%的5年生存率?如何筛选出那些有较大复发转移风险的1A期患者,对他们进行辅助治疗是不是能改善预后?我个人是一直认为指南是滞后的,落后于临床的需要求,有时候,突破指南也是需要的。今天我们来聊聊这个话题。


早期肺癌的五年生存率:

我们先来看不同分期肺癌的治疗效果情况,我汇成下面的表格,以方便对比:

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

即使是1A期的早期肺癌仍只有77-92%或75%的5年生存率!这给了这个群体非常大的思想压力。为什么早期肺癌的治疗效果仍不够如人意?

肺癌的TNM分期:

我们发现肺癌的分期主要基于三个方面,一是肿瘤大小,即T分期;二是淋巴结有无转移,即N情况;三是有无远处转移,即M情况。有且只有这三个维度来确定最终的分期。具体是下面这样的:

第八版的TNM分期表:

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

其中最新版的卫健委肺癌诊疗指南2022版关于T分期的描述是如下这样的:

T 分期(原发肿瘤)

pTX:未发现原发肿瘤,或者通过痰细胞学或支气管灌

洗发现癌细胞,但影像学及支气管镜无法发现。

pT0:无原发肿瘤的证据。

pTis:原位癌

pT1:肿瘤最大径≤3cm,周围包绕肺组织及脏层胸膜,

支气管镜见肿瘤侵及肺叶支气管,未侵及主支气管。

pT1mi:微浸润性腺癌。

36

pT1a:肿瘤最大径≤1cm。

pT1b:肿瘤 1cm<最大径≤2cm。

pT1c:肿瘤 2cm<最大径≤3cm。

pT2:肿瘤 3cm<最大径≤5cm;或者肿瘤侵犯主支气管

(不常见的表浅扩散型肿瘤,不论体积大小,侵犯限于支气

管壁时,虽可能侵犯主支气管,仍为 T1),但未侵及隆突;

侵及脏层胸膜;有阻塞性肺炎或者部分或全肺肺不张。符合

以上任何 1 个条件即归为 T2。

pT2a:肿瘤 3cm<最大径≤4cm。

pT2b:肿瘤 4cm<最大径≤5cm

pT3:肿瘤 5cm<最大径≤7cm。或任何大小肿瘤直接侵犯

以下任何 1 个部位,包括:胸壁(包含肺上沟瘤)、膈神经、

心包;同一肺叶出现孤立性癌结节。符合以上任何 1 个条件

即归为 T3。

pT4:肿瘤最大径>7cm; 无论大小,侵及以下任何 1 个

部位,包括:纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气

管、食管、椎体、膈肌;同侧不同肺叶内孤立癌结节。

我们今天不管其他T,只看T1和T2a。简单的说在没有淋巴结转移与远处转移前提下,只要肿瘤小于等于3厘米就是T1N0M0,也就是1A期。我在意的主要是三点:一是磨玻璃或混合磨玻璃的T1与实性的T1能一样吗?二是直径2.9厘米与3.1厘米有差别吗?三是鳞癌与腺癌,腺癌中的不同亚型能一样吗?

早期肺癌术后辅助治疗指南:

但是我们看Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)的推荐:

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

只要1A期不管EGFR状态都是推荐只需要术后随访。不需要术后辅助治疗,包括化疗或靶向治疗。


(一)实性结节与磨玻璃结节是不一样的

我在自己公众号反复引用的这篇2021年6月份发表的文章带来了磨玻璃结节表现的浸润性腺癌IA期的5年术后无复发证据。

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

研究来自于上海市肺科医院放射科。纳入273例肺纯磨玻璃结节患者,术后证实为浸润性肺腺癌(IAC)。排除了术后病理为原位癌(AIS)和微浸润腺癌(MIA)的患者。这些浸润性腺癌,按照大小分为A组:10mm及以内;B组:>10-20mm;C组:>20-30mm;D组:>30mm。按直径大小分为纯磨玻璃结节为浸润性腺癌的ABCD组:

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

术后的病理类型和预后为本文重点:术后ABCD四组均以贴壁型为主要病理类型,少量腺泡型及乳头型,没有不良的实体型和微乳头型出现。而术后的5年复发率观察发现,ABCD四组均无一例患者出现复发。也就是说,这项研究中,磨玻璃表现的肺结节,直径即使超过了30mm,而且术后病理为浸润性腺癌,术后5年依然几乎不会复发。总的来说,只要是纯磨玻璃病灶,即使病理是浸润性腺癌,甚至大于3厘米,仍有100%的5年生存率。也就是说只要是磨玻璃结节,它的预后就非常好,如果它们与实性结节同被分期在1A时,由于它们即使浸润性腺癌,仍有100%的5年生存率,那么国内统计的75%的5年生存率要么没有把磨玻璃结节的放在里面(数据来源的年份,磨玻璃结节还不常见),要么被这些效果好的磨玻璃结节大大拉高了5年生存率,否则只统计的实性结节的1A期肺癌,远期效果远没有统计的这么好。

(二)腺癌与鳞癌,以及腺癌中的不同亚型治疗效果是不一样的

1、实性为主但伴贴壁亚型的:下面这篇研究也是我在公众号中反复拿来说事的,因为它能说明问题呀。上海胸科医院医疗团队在2022年发表在国际知名肺癌期刊<肺癌转化研究(Transl Lung Cancer Res)>上的一篇文章,分析了上海胸科医院2014.1到2016.8期间诊治的肺癌患者。纳入接受手术切除、病理回报以腺泡/乳头为主型肺腺癌(即中度侵袭性肺腺癌)、病理确证无淋巴结和无远处转移者(N0M0)、以及肿瘤最大经不足3cm者。最终,纳入人群697例。其中,记录病理成分是否存在贴壁(Lepidic, Lep),微乳头Micropapilary,MP)和实性成分(Solid,S)。MP/S-,指的是既没有微乳头成分,也没有实性成分;MP/S+,指的是有微乳头成分或有实性成分。基于此,将整组患者划分为4组:组1,没有微乳头或实性成分,有贴壁成分,记录为MP/S-Lep+,有314例,占比45.0%;组2,没有微乳头或实性成分,也没有贴壁成分,记录为MP/S-Lep-,有144例,占比20.7%;组3,有微乳头或实性成分,也有贴壁成分,记录为MP/S+Lep+,有133例,占比19.1%;组4,有微乳头或实性成分,没有贴壁成分,记录为MP/S+Lep-,有106例,占比15.2%。生存比较如下:

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

数据来源实际上相当于实性成分为主的1A期(T1)肺腺癌。我们仔细分析上面的表格数据,发现只要有磨玻璃成分(基本等同于贴壁亚型),有微乳头或实性成分的,5年生存率也达96.6%,如果没有微乳头或实性成分,更是高达98.4%的5年生存率。也就是说实性为主的腺癌,只要有贴壁成分效果也就非常好。

2、高危亚型腺癌:2012年《JCO》发表了肺腺癌病理亚型对预后的影响,研究对487名I-IV期肺浸润性腺癌患者进行了回顾性研究,所有患者均接受了手术治疗。结果表明, 乳头、微乳头和实体型患者预后较差,中位OS分别仅有48.9个月、44.9个月和58.1个月,远远差于腺泡和附壁型患者的67.3个月和78.5个月,随后有大量的研究证实,含有实体和微乳头的患者,即使其比例在5%左右,也足以对患者的预后造成影响。也就是说腺癌亚型中的实性型与微乳头(近年再加上复杂腺体)亚型恶性程度高,预后差,即使只有5%的占比,也明显影响预后。

3、脉管侵犯与胸膜侵犯:既往研究表明,脉管侵犯(LVI) 和胸膜侵犯 (VPI) 是 I 期非小细胞肺癌 的危险因素。2018年上海胸科医院在《lung cancer》发表了LVI和VPI对I期肺癌患者的预后影响。回顾性分析了2633名术后病理分期是I期的肺癌患者。222 名病理诊断为LVI,836 名病理诊断为VPI。结果表明:与没有LVI的患者相比,有LVI的患者的 5 年无复发生存率 (RFS) 和总生存率 (OS) 显著降低(61.2% 对 82.0%,p < 0.001;73.3% 对 88.1%,p < 0.001);存在VPI患者也出现了相同的结果(70.1% 对 85.9%,p < 0.001;82.3% 对 90.0%,p < 0.001)。也就是说有脉管癌栓、胸膜侵犯的腺癌预后更差。

4、气腔播散:2020年12月,<肿瘤学治疗进展(Ther Adv Med Oncol)>上发表了一项研究,探讨气腔播散和辅助化疗疗效之间的关系。研究筛查了在2009-2013年间接受治疗的肺癌患者,纳入国内五个医疗中心医疗数据,并且是选择接受手术的I期肺腺癌患者。最终,有3346名患者入组,其中伴随气腔播散(STAS)者1082例,占比32.3%。整组患者,有1514名(45.2%)患者接受肺叶切除,1832名(54.8%)患者接受亚肺叶切除,其中术后辅助化疗比例15.2%(n=509)。分析发现,贴壁生长为主型肺腺癌,超八层无气腔播散(81.8%)。气腔播散显示出强烈的预后影响:#1 气腔播散影响远期生存:生存分析显示,合并气腔播散患者,复发更快、生存期更短。#2 气腔播散干扰手术治疗效果:在手术方面,合并气腔播散的IA期肺腺癌,接受亚肺叶切除者,效果更差。#3 气腔播散影响IB期肺腺癌的辅助化疗效果:针对IB期患者,作者进行了分组分析:结果显示,接受肺叶切除配合术后辅助化疗的人群,远期治疗效果明显好过其他分组人群。#4 气腔播散影响IA期肺腺癌的手术治疗效果:针对IA期肺癌,气腔播散影响手术治疗效果。在无气腔播散人群中,肺叶和亚肺叶切除对远期疗效无明显影响。而在合并气腔播散人群中,肺叶切除治疗效果更好,相比亚肺叶切除,肺叶切除组死亡风险和复发风险均显著下降50%。#5 合并气腔播散的IA期患者,辅助化疗必要性:既然气腔播散影响手术治疗效果,那是不是要加上辅助化疗?针对这个问题,作者开展了进一步的分组分析。结果表明在合并气腔播散且接受亚肺叶切除的人群中,辅助化疗可以改善治疗效果;在合并气腔播散且接受肺叶切除的人群中,辅助化疗对远期治疗效果无明显改善。但,气腔播散的影响,在毛玻璃肺癌和实性肺癌中,有所不同。首先,气腔播散更多见于影像学表现为实性结节的肺癌中。有作者做了一项meta分析,分析了影像学上的毛玻璃成分百分比与气腔播散的关系,发现实性成分百分比越大,出现气腔播散的可能性越高。在纯实性结节中,有高达70%的患者会出现气腔播散。肺结节实性成分百分比超50%时,出现STAS的风险会显著增高2.95倍。

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

其次,气腔播散对预后的不良影响似乎只有在实性结节才显著。2020年刊载在<欧洲心胸外科杂志(EJCTS)>上刊载过一项回顾性研究。作者回顾性分析了2011.1~2012.12期间在上海肺科医院接受肺叶切除的I期肺腺癌患者的病史资料。最终,纳入目标人群620例,其中气腔播散(STAS)阳性人群167名,占比26.9%。其中,有145名出现在纯实性结节中,占比86.8%。进一步分析发现,气腔播散对预后的影响,只出现在实性结节中,而在毛玻璃人群失去意义。

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

5、鳞癌的生物学行为有别于传统实性腺癌(多不是含贴壁的亚型),磨玻璃腺癌也有别于传统腺癌:腺癌的不同亚型之间有区别,我们前文已经有相关叙述。其实鳞癌腺癌不分同样是会带来预后判断的偏差的。临床中我们发现许多长得很大的鳞癌,但却淋巴结均没有转移,也没有远处转移,手术切除效果惊人的好,比如下面这些例子:

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

上图这个病例是2015年3月份开的,病人当时43岁,检查发现左下肺巨大占位,直径达10厘米,几乎占了整个下叶,旁边只有少许肺组织了。做了左肺下叶切除,至今已经整7年!每次复查都没有肿瘤复发或转移情况。病理示鳞癌。

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

上图这个病人是2019年1月份开的,因为腹痛到其他科室看病,检查后开始以为是左侧大量胸腔积液,请我会诊后我感觉胸水中有实性巨大占位,约有12-13厘米许,经过增强CT确定是左下肺巨大占位,根本已经没有空隙了,术中发现肿瘤侵犯膈肌,还切了部分膈肌。现在术后已经3年多了,没有复发或转移情况。术后病理:鳞癌。

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

上面这个病例是2018年4月份的,男性,55岁,右下叶鳞癌,影响到下叶开口,做了中下叶切除。肿瘤及其导致的阻塞性肺不张,病灶约有8厘米许。到目前已经4年多了仍未见确切复发或转移。

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

上图是男性,60岁,左下肺鳞癌,大概在6-8厘米左右,做了左下叶切除,到现在已经5年了,复查均没有肿瘤复发或转移情况。

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

上例是72岁男性,同样是左肺下叶鳞癌,长径没有测量,但估计在6-8厘米左右,肿瘤部分约5-6厘米,无端部分肺不张。也是做了手术,已经5年多了。

可见这么些巨大的肿瘤,经过我们努力予以手术切除,术后都获得满意的生存,他们都是鳞癌,虽然巨大但发现时没有远处转移,也没有淋巴结转移。反而手术切除的预后多是非常的好。腺癌如果实性,长这么大,早转移了,没有手术机会了。所以鳞癌与腺癌也是不一样的,分期时将它们都统一分为非小细胞肺癌,都按T、N、M三个方面来评估,可能并不能非常精准的指导临床。


(三)多少厘米为界区分T大小,是人为制定的,其实不能精准反应肿瘤的生物学行为

1、我没有看相关的文章,但我一直认为我们平常讲的磨玻璃结节8毫米以下风险小,8毫米以上危险大些,难道7毫米与9毫米会有本质的不同?主要还是看磨玻璃结节的密度以及有无血管征、毛刺、分叶或胸膜牵拉等恶性征象。

2、亚肺叶切除与肺叶切除的研究多以2厘米为界,难道1.9厘米的能亚肺叶切,而2.1厘米的就不行?这时候其实主要是应该看有无磨玻璃成分,或病理亚型上有无贴壁亚型,因为有贴壁就效果好得多。

3、T1与T2的分界限是3厘米,难道2.9厘米与3.1厘米有质的区别?显然同样不是的!这时候更要紧的是鳞癌还是腺癌、腺癌的病理亚型是什么。


那么,化疗对1A期的肺癌到底有没有效果?

这里引用《郑正有词》公众号中的部分内容来说明这个问题:2020年6月,<胸部肿瘤外科(ASO)>上发表了一项研究,探讨IA期肺腺癌中微乳头成分百分比和辅助化疗疗效之间的关系。作者从齐鲁医院胸外科中筛选了152名病理证实微乳头成分为主型IA期肺腺癌。所有患者接受肺叶切除术。其中,73名接受术后辅助化疗,而79名未接受术后辅助化疗。比较发现,接受术后辅助化疗,带来了更好的总生存时间,并延缓复发。

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

即便在校正其他预后因素影响后,术后化疗对预后的影响依然显著:接受术后化疗,可以把复发风险降低55%,可以把死亡风险降低51%。


个人想法:

既然人为制定的大小分界并不是决定性的(T1的2.9厘米与T2的3.1厘米其实没有区别)、更重要的不同的病理类型和病理亚型(鳞癌或腺癌,腺癌中的贴壁型、腺泡型、乳头型以及微乳头、实性型或复杂腺体等不同亚型),还有相关的高危因素(胸膜侵犯、脉管侵犯以及气腔播散),那么更为合理的对于1A期肺癌是否给予术后辅助治疗的依据就应该包含这些因素,而不仅仅是肿瘤大小T分期一个因素(N0与M0)。不用循征学依据,我们来猜想一下,是不是可以按下面这张表格来推荐:

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

结束语:

随着肺癌疾病谱的变化以及病理诊断学的发展,传统的肺癌分期其实已对在一定程度上与临床需要脱节,但指南或分期的更改必要循证学依据的研究来支持,而肿瘤的治疗效果、随访时间,尤其是早期肺癌的话,本身效果比较好,需要更长时间的随访才能有结果,以致不能及时进行更新。个人一直认为回顾性的分析同样非常有意义,如果我们以人为本,从怎样最有利于患者的角度出发,经过充分的沟通,取得患方的理解,而且真心是为了患者的利益考虑,尤其是大医院的大咖们是需要突破指南的,出可以鼓励患者进入临床研究。但我们在扩大1A期术后辅助治疗适应证的同时,更要警惕对1A期肺癌以及多发磨玻璃结节肺癌和部分1B期肺癌的过度治疗问题。以后有机会我们再讨论另一个极端:临床也是相当普遍存在的对1A期患者的过度治疗。

观点:1A期肺癌到底要不要术后辅助治疗?指南说的也许是错误的

(此处已添加医疗卡片,请到今日头条客户端查看)

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址