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2022 AWE | 周清教授解读、吴一龙教授点评GEMSTONE-301研究

AWE会议是由中国学者创办的国内肺癌领域的高规格学术盛会,在2022年10月22日线上举办的AWE会议上,广东省人民医院肿瘤医院周清教授深入解读了在中国人群中开展的GEMSTONE-301研究,并邀请广东省人民医院吴一龙教授点评了该研究。详情如下:

周清教授:深入解读GEMSTONE-301研究

周清教授

广东省人民医院肿瘤医院

临床研究开发背景

III期患者是肺癌治疗的难题,需多学科团队管理

中国约30%-40% 非小细胞肺癌(NSCLC)患者初诊时为III期,这部分患者是肺癌治疗的“关键窗口期”,放化疗是主要治疗方式。III期患者病情复杂且异质性高,能否“可切除”具有高度主观性(依赖外科医生和机构的决定),最佳策略仍有争议。周清教授指出,III期患者生存曲线在尾部逐渐平稳,表明这部分患者通过积极的治疗手段有治愈的机会,约10%~20%患者可能会转为早期,甚至有患者可能有机会再接受手术治疗。但是,有部分患者甚至没有机会接受放疗,治疗方案与晚期患者类似。因此,III期患者是肺癌治疗的难题,需要基于多学科团队讨论的综合治疗。

放化疗是主要模式,但疗效亟待提高

同步放化疗(cCRT)和序贯放化疗(sCRT)是这部分患者主要的治疗手段,前者较后者有显著OS获益,但5年OS率也仅为15.1%,sCRT的5年OS率为10.6%。周清教授指出,III期患者即使能积极接受治疗,生存率也不理想,有非常大的提升空间

为进一步提高cCRT疗效,研究者进行了一系列的探索,包括化疗诱导治疗、化疗巩固治疗、增加放疗剂量、改变放疗方案等既往研究对放化疗模式及优化放化疗方案的探索,但均以失败告终。另外,在真实世界研究显示,相比于sCRT,cCRT的毒性明显增加,使用率也仅为27%~55%。

因此,对于III期不可切除NSCLC,提高接受cCRT和sCRT患者的预后,是目前未满足的临床需求。

周清教授指出,2017年,PACIFIC研究如同“海啸”般席卷全球,开启了III期不可切除肺癌的新模式,首次证实了cCRT序贯免疫巩固治疗可带来明显生存获益。但是,仍有以下问题值得进一步探索:不同基线特征患者是否获益(PACIFIC研究纳入IIIA期、非鳞癌和PS为0的患者较多)、中国患者是否能获益(PACIFIC研究亚裔患者较少,研究结果是否可外推至中国患者尚不明确)、可重复性(仅PACIFIC研究证实了cCRT后免疫巩固治疗的获益)、sCRT序贯免疫巩固治疗获益情况未知。

临床研究研发思路及结果

舒格利单抗是一种全人源、全长的IgG4型靶向PD-L1单抗,不同于其他PD-L1单抗,舒格利单抗保留了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP),具有双重抗肿瘤机制:可同时诱导T细胞和巨噬细胞杀伤肿瘤细胞。第一,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路,增强T细胞的抗肿瘤效应。第二,通过抗体Fc段结合巨噬细胞表面FcγR,激活ADCP作用。

GEMSTONE-301研究为中国患者量身定制

GEMSTONE-301旨在探索舒格利单抗用于放化疗后无进展III期患者巩固治疗的疗效。同时探索了接受cCRT或sCRT患者后接受免疫巩固治疗的疗效,纳入III期不可切除中国患者,排除驱动基因阳性患者。周清教授指出,该研究适当放宽了肝功肾功轻微损伤患者的入组标准,也将1级放射性肺炎患者纳入研究,更贴近临床真实情况。

最新结果

基线特征显示,GEMSTONE-301研究入组人群更加“难治”,IIIB/IIIC期较多、鳞癌较多。

图 基线特征

在这基础上,该研究仍取得了较好的结果,达到主要终点。截至2022年3月1日,舒格利组和安慰组的中位随访时间分别为27.1个月和23.5个月,由 BICR 评估的中位PFS 分别为 10.5 个月和 6.2个月(HR=0.65)。舒格利单抗可显著降低总人群疾病进展风险35%。sCRT亚组的中位PFS分别为8.1个月 vs 4.1 个月(HR=0.57),cCRT亚组的中位PFS分别为15.7 vs 8.3 个月(HR=0.71)。周清教授指出,同步放化疗组的研究结果与PACIFIC研究类似,总人群的结果受到“序贯放化疗”组人群的影响较大。

图 研究结果

舒格利单抗和安慰剂组的缓解持续时间分别为24.1个月和6.9个月。毫无疑问,能从免疫治疗中获益的患者,疗效会非常持久。

周清教授指出,截至目前,唯一不成熟的数据是OS结果,预计将在明年公布进一步OS分析结果。安全性方面,两组的不良事件发生率类似,可见,免疫治疗会产生相关的不良事件,例如甲状腺功能改变等。对于临床医生较关注的肺炎,两组发生率类似。

基于此,舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗,已被纳入指南及专家共识,包括非小细胞肺癌诊疗指南(CSCO)2022版(III级推荐)、免疫检查点抑制剂临床应用指南(CSCO)2022版(IA类证据)、III期非小细胞肺癌诊治专家共识2022版(证据程度:中;推荐强度:中)。

大咖点评——吴一龙教授:五年内最重要的临床研究之一

吴一龙 教授

广东省人民医院

GEMSTONE-301研究是一项探索同步或序贯放化疗后,取得疾病稳定(SD)或部分缓解(PR)III期NSCLC患者使用免疫巩固治疗疗效的临床试验。吴一龙教授认为,GEMSTONE-301研究是近五年在III期不可切除NSCLC领域最重要的临床研究之一,原因在于:该研究兼顾了比例偏高(40%-50%)、既往被PACIFIC研究忽略的患者人群。美国、英国和中国的数据均显示,有40%-60%的患者无法接受同步放化疗,因此,这部分患者不应被忽略,这是GEMSTONE-301研究的意义所在,也是为何称之为五年来最重要临床研究之一。

对于GEMSTONE-301研究,我们应关注两点:第一,对于同步放化疗这组患者,是否与PACIFIC结果相对一致。经过足够长时间的随访,今年WCLC上公布的结果显示,同步放化疗组患者的中位PFS达到15.7个月,这与PACIFIC研究数据非常接近。因此,GEMSTONE-301的数据进一步确认了PACIFIC的研究结果。这提示同步放化疗后接受免疫巩固治疗的优越性。

第二,接受序贯放化疗患者是否也能获益于免疫治疗。GEMSTONE-301清楚地提示,序贯放化疗后巩固免疫治疗的获益程度甚至超过同步放化疗,HR值为0.57,降低疾病复发风险近50%,这是第二点巨大的贡献。经GEMSTONE-301的证实,临床实践中,对于不可切除的患者,不论是同步还是序贯放化疗之后,舒格利单抗均可作为巩固治疗,这得到了中国CDE的批准,也被写入各类指南,也是全球首个提示我们:序贯放化疗之后可使用舒格利单抗作为常规治疗的研究。


但是需要强调的是:第一,不能因为序贯放化疗的HR优于同步放化疗,就给予所有患者序贯放化疗,这是一个误区。总体上,同步放化疗的患者活得更长,不管是试验组还是安慰剂组,生存均优于序贯放化疗。因此,对于III期不可切除患者,应首选同步放化疗,但不能接受同步放化疗患者,可采用序贯放化疗。


第二,GEMSTONE-301入选的患者偏晚期,IIIA期患者只占25.4%,而PACIFIC中,IIIA期患者占60%左右。纳入偏晚期患者之后,GEMSTONE-301也证明了这种模式的可靠性。


第三,安全性方面,序贯放化疗的安全性优于同步放化疗,基于此,临床实践中,对于身体状态较好、比较年轻患者,应尽量采用同步放化疗序贯舒格利单抗或度伐利尤单抗治疗,但对于身体状态较差,或年龄较大,或其他原因需要接受序贯放化疗患者,我们目前只能选择舒格利单抗作为维持治疗。

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