爱硒健康网丨癌症肿瘤治疗助手

老药新戏法,1/3的鳞癌迎来靠谱靶向药

肺腺癌和肺鳞癌是截然不同的两种亚型,尤其体现在两者对治疗药物的敏感性上:

  • 化疗时代,腺癌对培美曲塞敏感,鳞癌则适合紫杉醇等其他药物;
  • 靶向治疗时代,腺癌迎来了一大堆驱动突变和针对性的靶向药,EGFR,ALK,ROS1,BRAF,MET,RET,KRAS,HER2,NTRK,NRG1及其对应的几十个靶向药,鳞癌中有靶向药可用的驱动基因突变率总和不超过10%,甚至低于5%;
  • 免疫治疗时代,鳞癌似乎扳回一局,同等条件下,肺鳞癌似乎比肺腺癌对PD-1抗体更敏感,不过两者的差异并没有那么大……

不过,说起肺鳞癌的靶向治疗,除了低频出现的BRAF、NTRK以及磕磕绊绊上市的KRAS抑制剂,事实上还有一类高频的驱动突变,那就是KEAP1/NRF2信号通路相关突变

KEAP1/NRF2信号通路主要的作用是给癌细胞抗氧化和解毒用的。该信号通路在癌细胞中一旦发生了突变,功能得到了异常增强,就可以让癌细胞变得“百毒不侵”,表现为对化疗、放疗、靶向治疗甚至是免疫治疗都耐药,从而让这类患者变得异常难治,生存期极短。

而且,这类突变并不少见,众多研究提示,该信号通路突变在肺鳞癌中的阳性率为三分之一左右。

老药新戏法,1/3的鳞癌迎来靠谱靶向药

而论证携带KEAP1/NRF2突变的肺癌患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗都抵抗的数据,可谓已经有一箩筐了。

比如一项包含1256名肺癌患者、来自纽约斯隆凯特琳癌症中心的回顾性研究就显示,携带KEAP1/NRF2突变的患者,不管EGFR、ALK等其他突变情况如何,相比于野生型对照组,其总生存期均大幅度缩短,甚至腰斩,其死亡风险上升64%。

老药新戏法,1/3的鳞癌迎来靠谱靶向药

不过,魔高一尺道高一丈。KEAP1/NRF2信号通路的下游就是鼎鼎大名的mTOR,截至目前,已经有诸如依维莫司等多款mTOR抑制剂上市,只是应用于肺鳞癌所需的剂量太大,副作用无法耐受。

近期,一款改良以后的mTOR1/2特异性抑制剂Sapanisertib,获得美国FDA的认可,被授予了“评审快速通道”资格,如果后续的更大规模临床试验获得成功,有望上市用于治疗晚期KEAP1/NRF2突变的肺鳞癌。

目前,该药物已经公布的早期临床试验数据显示:Sapanisertib治疗11例其它治疗(包括PD-1抗体联合化疗)均失败的晚期难治性肺鳞癌患者,客观有效率为27%,中位无疾病进展生存期为8.9个月(既往的历史数据为3个月左右)。目前探索Sapanisertib用于一线PD-1抗体联合化疗失败的晚期NRF2突变的肺鳞癌II期临床试验,正在全球招募合适的受试者。

事实上,Sapanisertib是一款已经研发了十来年的老药了。早在2年前,其跨癌种的I期临床就已经公开发表。116人参加了多个剂量组的剂量爬坡试验,同时82人参与了剂量拓展组的初步疗效探索:1名晚期肾癌患者肿瘤完全消失,7名肾癌患者肿瘤明显缩小,1名类癌和子宫内膜癌患者肿瘤明显缩小。在各大癌种里的临床获益率大约在30%上下,下表列出了详细的数据:

老药新戏法,1/3的鳞癌迎来靠谱靶向药

此后,该药物主要在肾癌和乳腺癌中开展了一系列的大规模临床试验。其中,在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中,表现不俗。

一项118名依维莫司治疗耐药后晚期乳腺癌参加的II期临床试验显示:

  • 假如患者在接受依维莫司治疗过程中曾经获益,那么依维莫司耐药后接受包含Sapanisertib的联合治疗,获益率为45%
  • 假如患者对依维莫司就是抵抗的,毫无获益,后续接受包含Sapanisertib的联合治疗,获益率也偏低,大约是23%。

临床中患者主要的不良反应是恶心、乏力、腹泻、高血糖和皮疹——总体而言,副作用还算可控。

综上所述,Sapanisertib是一款新型的mTOR1/2抑制剂,目前正在包括肺鳞癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种难治性实体瘤中开展临床试验,期待更多阳性的结果。


参考文献:

[1]. Mutations in the KEAP1-NFE2L2 Pathway Define a Molecular Subset of Rapidly Progressing Lung Adenocarcinoma. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.07.003

[2]. https://www2.onclive.com/view/sapanisertib-gets-fda-fast-track-status-for-pretreated-nrf2-mutated-squamous-nsclc

[3]. Phase 1 study of mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in advanced solid tumours, with an expansion phase in renal, endometrial or bladder cancer. Br J Cancer. 2020 Nov;123(11):1590-1598.

[4]. Sapanisertib Plus Exemestane or Fulvestrant in Women with Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Jun 15;27(12):3329-3338.

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址