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EGFR基因突变也能遗传?这种肺癌患者如何治疗?

基因突变分为生殖细胞突变和体细胞突变,生殖细胞突变是遗传带来的、先天性的基因突变;而体细胞突变是后天发生的突变,多由环境因素引起。肺癌中的EGFR基因,属于癌症驱动基因,一般EGFR基因突变是体细胞突变。

那么,有没有可能存在EGFR基因的生殖细胞突变呢?这种情况不多见,但还是存在的。研究者发现,后天发生的体细胞EGFR基因突变,适合使用靶向药物治疗,使用PD-1抑制剂免疫治疗效果不太理想。而携带生殖细胞EGFR基因突变的患者,却能从PD-1抑制剂治疗中获益,我们一起看看下文的案例。

先天EGFR突变,使用PD-1抑制剂长期获益

一名61岁的女性,有吸烟史,确诊为低分化的非小细胞肺癌,在骨、肾上腺、肝脏发现有转移性病灶。

通过对患者的肿瘤组织样本进行新一代基因测序,发现患者存在比较复杂的基因突变。具体有:KRAS基因的G13D突变,AKT1基因的E17K突变,还存在EGFR基因的V843I突变,突变频率高达49%。一般来讲,不同的肿瘤驱动基因突变不太会同时出现,因为一般一个就足以驱动癌症发生,所以KRAS基因和EGFR基因是不大可能同时出现的,尤其是还没进行治疗的患者。

KRAS基因的G13D是比较常见的突变,肺癌KRAS突变里有8.5%是G13D位点突变。但是EGFR基因的V843I突变就不太常见了。这个突变可能是导致容易发生肺癌的易感突变,尤其是49%的突变丰度,这么高的突变频率提示有可能是生殖细胞突变,因为体细胞突变很少出现这么高的突变丰度。后期对患者的白细胞进行测序也证实了EGFR基因的V843I突变属于生殖细胞突变。

那么,这个突变能不能从靶向药物治疗中获益呢?暂时没有相关报道,而且患者KRAS基因的G13D位点也没有靶向药物。由于患者癌细胞中PD-L1表达为50%,属于高表达,因此,患者直接使用了PD-1抑制剂。

图:CT检查显示免疫治疗让肿瘤病灶显著缩小

如上图所示,治疗效果非常惊人。所有可见的肿瘤病灶都显著缩小,表现为持续应答,临床评估为部分缓解。在使用了30个月的PD-1抑制剂后,患者之前转移灶的位置发现有进展,于是开始用培美曲塞联合卡铂进行二线治疗。截止2022年6月,患者的总生存期达到了48个月,也就是4年时间。

启示

本案例中患者的基因检测信息表示,EGFR基因的V843I突变丰度达到了49%,研究者评估为生殖细胞基因突变,因为体细胞的基因突变丰度很少能达到这样的数值。

患者肿瘤的驱动基因是KRAS基因,而不是EGFR基因,所以从PD-1抑制剂治疗获益是合乎逻辑的。至于能否在治疗中间间隔穿插其他治疗措施,帮助延长PD-1抑制剂的耐药时间,还需要进一步的研究才能证实。

现在的基因测序技术不断进步,但整体水平良莠不齐。有病友使用组织样本检测到的基因突变丰度可以达到88%,也就是组织样本里88%的都是癌细胞。还有病友使用血液样本检测到40%的基因突变丰度,或者同时检测到三个驱动基因突变:EGFR、ALK和RET,这些情况的发生概率是很低的,所以这部分基因检测报告的可信度值得考量。

对于基因检测结果存疑的病友,可多向专业人士或癌度医学顾问咨询了解,重视对基因检测报告的验证,让这项新兴的诊疗技术能够真正成为指导后期治疗用药的凭据。

参考文献:O. Trabelsi Grati, L. et al., Long response to Immune Checkpoint Inhibitors in metastatic NSCLC despite EGFR germline mutation. A Case Report, Lung Cancer (2022)

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