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新一代靶向药耐药,老一代竟然还有机会力挽狂澜

靶向药物以其优秀的疗效在肿瘤治疗领域占据着重要的地位,但也因其无法避免的耐药问题促使研究者们不断推陈出新。针对肺癌的靶向药物目前已有三代,每一款新药物的研发上市都是为了取得更好的疗效,与老款药物相比,能让患者得到更长的生存获益。

大多数患者会存在一个误解,认为如果使用新一代的靶向药物都耐药了,那么就没必要再使用老一代的靶向药物了。

下文的案例中,我们以ROS1融合基因为例来扭转这个认识误区。患者在使用新一代药物恩曲替尼耐药后,使用老一代药物克唑替尼达到了完全缓解,并且长期受益。

ROS1基因突变和相应的靶向药物

ROS1基因融合突变在非小细胞肺癌里出现的概率只有1-2%,亚裔、从不吸烟或轻度吸烟的年轻女性比较容易出现ROS1融合基因突变。克唑替尼和恩曲替尼是被批准用于治疗晚期ROS1基因突变肺癌的靶向药物。恩曲替尼是首个国内获批明确具有脑病灶治疗活力的靶向药物,也是国内第二个治疗ROS1基因突变肺癌的靶向药物。

目前在用药顺序上,一般是克唑替尼耐药之后再使用恩曲替尼。但是如果患者开始使用的是恩曲替尼,病情出现进展之后,能否再使用克唑替尼吗?目前还没相关的研究数据,我们一起来看下文的案例。

老一代靶向药物克服耐药,可见病灶全消失

一名22岁的白人女性,无吸烟史,2020年3月确诊为肺癌,有呼吸困难和咳嗽的症状。影像学检查结果表明左侧有大量胸腔积液、多处有胸膜转移,这些很符合原发性肺癌。脑部的核磁检查没发现有脑转移病灶。通过对患者的肿瘤穿刺活检后证实为四期肺腺癌,同时检测出有ROS1基因的融合突变。

由于当时恩曲替尼刚刚获批,因此患者的第一个治疗方案是恩曲替尼,每天600毫克的剂量,病灶缩小后评估为部分缓解。患者使用恩曲替尼的依从性良好,但是有治疗相关的二级消化不良和体重增加。

恩曲替尼使用了9个月之后,左侧胸腔积液增加,胸膜出现增厚,除此之外无其他症状且临床稳定,因此继续使用恩曲替尼。但一个月后患者表现为病情进展,影像学检查发现肿瘤病灶变大,胸腔积液里发现癌细胞。由于无法评估恩曲替尼的耐药机制,在不得已的情况下,医生给患者改用克唑替尼,一天两次,每次250毫克。

由于继发性胸腔积液导致呼吸困难,在克唑替尼治疗的第一个月,患者进行了两次胸腔穿刺。第一个月末患者呼吸困难消退,胸片检查显示胸腔积液减少。患者使用克唑替尼的整体耐受性良好,没有发生严重的不良反应事件。

图. 克唑替尼治疗前后的影像学检查结果

在使用克唑替尼治疗三个月后,胸腹盆腔CT扫描和脑部核磁表明,患者的原发肿瘤病灶消失不见了,胸膜转移瘤也几乎完全消退,胸腔积液完全消退。

克唑替尼治疗的第12个月里,在患者身上观察到2毫米的脑转移灶,接下来进行了立体定向放射治疗消除。目前患者接受克唑替尼治疗15个月了,持续获益,仍然在使用该药物进行治疗。

启示

恩曲替尼耐药之后,指南中推荐的方案是劳拉替尼、全身化疗联合免疫治疗。克唑替尼并没有在可选方案之内。克唑替尼于2016年被批准用于ROS1基因突变的肺癌治疗,从获批时间来看,相较于近几年靶向药物更新迭代的速度,克唑替尼确实上市比较久了,而且与恩曲替尼相比,克唑替尼的入脑能力欠佳。

所以,一旦使用恩曲替尼耐药了,医生和患者很可能不会再选择使用克唑替尼。但在本案例中,这种逆向的用药方式却得到了不错的效果。

靶向药物的使用顺序,从来都没有绝对的标准。如果目前使用的靶向药物出现了耐药,面临无药可用的局面,我们可以将可用药物都列举出来综合分析,结合医生的专业建议和自身状况,考虑后续治疗的药物组合,说不定哪款药物真的会力转乾坤。

参考文献:Hakan Taban, et al., Crizotinib Efficacy After Progression With Entrectinib in ROS1-Positive Lung Cancer: A Case Report. Cureus. 2022 Aug 9

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