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免疫制剂的朋友和敌人

“免疫治疗前30天内使用抗生素,可能会导致肠道菌群的失调,由此可能会降低免疫药物的临床疗效”这样的研究结果在不久前可谓是板上钉钉的内容。

反转、反转、反转。最近的一些研究又出现了与此前研究结论相反的情况,抗生素的使用貌似与免疫药物的疗效之间没有太大的关系,而真正会对免疫疗效产生影响的却另有其物。这也许就是科学研究对于我们未知领域的不断探究和试验的过程。

免疫制剂作为抗肿瘤治疗的最新主力,在既往的研究中发现,肠道菌群失调可能降低免疫检查点抑制剂的疗效,抗生素及质子泵抑制剂(PPI)作为影响肠道菌群的两种常用药物,对免疫疗效均会产生明显的影响。

然而,在最近的研究中发现,在免疫治疗前30天以内接受了抗生素治疗并不会显著影响免疫制剂的疗效。而PPI的使用对于免疫治疗的疗效还是具有着较为明显的影响。在使用了PPI的患者中,其淋巴细胞降低了9%、CD19+淋巴细胞降低了18%、CD16+细胞降低9%,这些都是直接影响免疫效应的主要原因。

目前,一个最为现实的问题出现了,在实施抗肿瘤治疗的患者中,约有30%的患者可能会使用PPI,这样的结果就形成了明知道其危害性,还是需要适当使用的尴尬局面。对于这样的窘态,也是急需进一步的细化实施PPI、免疫治疗的相关细节和影响因素的证据支持,为最大限度的从PPI、免疫治疗中获益,避免药物冲突而谋划适用的治疗方案。

尽管抗菌素、肠道菌群对于免疫疗效的影响不大,但是这样的结论或多或少还是会受到以往研究结果的挑战。从理论上说,肠道菌群可以通过产生活性氧,或者是细菌特异性T辅助细胞从而产生协同作用。对部分相关的数据进行分析,接受抗生素治疗的患者其总生存时间仅为8.5个月,劣于不接受抗生素治疗患者14.1个月,死亡风险提高1.32倍,而在化疗组则未观察到这一现象。

在有关抗生素应用与免疫制剂疗效之间关系的荟萃分析中显示,接受抗生素治疗的患者,其疾病进展及死亡风险分别提高了1.47倍和1.69倍,疾病的无进展生存时间的绝对值降低1.2个月,而总生存期降低的绝对值更是接近7个月。这样的数据又让我们感受到了两者之间的差异所在,也就是抗生素应用时间似乎与疗效有关。

在对抗生素使用时间进行进一步细化研究中显示,免疫治疗前90天及免疫治疗期间接受抗生素应用,其治疗的疗效并未受到显著影响,而免疫治疗90天前接受抗生素治疗的患者,其疗效受到的影响最大。此外,肠道菌群类型也是一个重要的因素。肠道中较高水平的拟杆菌属对于疗效影响不大,而粪杆菌属则可以提高治疗的疗效。双歧杆菌属可通过增强肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞数量从而与较好的预后有关。

有关抗生素使用与免疫制剂疗效之间的关系,目前还是一个具有争议的内容。相关的研究结果中,部分研究尚难以获得可重复性的数据呈现。但是,这些丝毫不会影响到肠道菌群与免疫疗效之间关系的探究。

尤其是近些年来,肠道菌群的细菌种类、数量、抗菌素的类型、亚型分析等内容也在进一步的实施着细化的研究。相信,随着研究的不断深入,这些研究的结果都会极大程度的提供治疗的疗效,规避治疗的不足与风险发生。

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