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殷咏梅教授:条陈缕析,探本穷源,绝经前后乳腺癌疾病相去几何?

2020年,乳腺癌成为全世界女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。与欧美国家相比,中国乳腺癌患者的中位发病年龄更低,其中约60%的患者在确诊时处于绝经前状态[2]。而绝经前后乳腺癌具有不同的机制特征,患者治疗及生活需求也存在显著差异。江苏省人民医院殷咏梅教授将从致病机制、病理特征以及患者需求三个方面呈现绝经前后乳腺癌区隔。

– 殷咏梅 教授 –

  • 主任医师 博士生导师
  • 江苏省人民医院妇幼分院副院长
  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
  • 北京希思科临床肿瘤学基金会副理事长
  • CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
  • CSCO患者教育专家委员会候任主任委员

雌激素来源水平不一,绝经前后乳腺癌卵巢功能分强弱

雌激素代谢水平与激素依赖型乳腺癌的发生发展密切相关[3],在我国约70%以上的乳腺癌患者是激素受体阳性(HR+)乳腺癌,绝经前后乳腺癌患者雌激素代谢模式不同,激素来源及水平均存在显著差异。

绝经后女性由于卵巢功能衰竭,体内雌激素水平较绝经前女性更低,主要由肾上腺皮质和卵巢分泌的雄烯二酮在周围组织中经一系列芳香化酶的作用转化而成,而芳香化酶抑制剂(AI)则是绝经后乳腺癌内分泌治疗的主要药物[7]。值得一提的是,人体脂肪组织中存在大量芳香化酶,而绝经后女性脂肪细胞与芳香化酶的相关性比绝经前女性更强,研究发现,绝经后女性乳腺癌风险与体重指数(BMI)呈正相关[8]

而与绝经后女性乳腺癌发病机制显著不同的是,绝经前女性通过下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)与垂体细胞膜上相应受体结合,从而使垂体释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)作用于卵巢并释放雌激素,进而促进乳腺肿瘤的生长[4,5]

卵巢分泌的雌激素是绝经前女性体内雌激素的主要来源,也正因如此,卵巢功能抑制(OFS)在绝经前乳腺癌患者的治疗中占据着非常重要的地位,即通过GnRH类似物抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素,从而降低体内雌激素分泌水平,使患者通过药物治疗达到绝经状态[6]

适用于绝经后乳腺癌的AI类药物用于绝经前患者时,可能会负反馈激活下丘脑垂体通路,进而导致血浆雌二醇水平的升高[9]。但接受OFS的绝经前女性生理状态仍不等同于自然绝经状态。自然绝经女性的多个内分泌器官都存在衰老现象,而接受OFS的患者仅卵巢功能被抑制,其肾上腺等器官仍处于年轻状态。

这提示着在自然绝经患者中得到的循证依据不一定适用于人工绝经的年轻患者。因此,不管是在治疗实践,还是在临床研究中,绝经前后乳腺癌的区隔均需进一步明确。

肿瘤生物行为各异,绝经前后乳腺癌危险度分级有高低

影响乳腺癌复发风险的生物学因素主要包括肿瘤大小、区域淋巴结转移情况、肿瘤组织学分级、患者年龄、ER/PR/HER-2/Ki67表达水平等[10]。既往研究显示,与绝经后乳腺癌相比,绝经前乳腺癌往往更具侵袭性,肿瘤较大(直径>2cm),淋巴结阳性比例较高,组织学分级较高,因此往往具有更高的复发风险,且预后更差,死亡率更高[11]。有研究显示,随访80个月后,绝经前患者的生存率明显低于绝经后患者(82.89% vs 90.79%)[12]


绝经前乳腺癌侵袭性强、预后差的原因可能与此时期女性卵巢功能旺盛,微血管密度高,肿瘤血管生成强有关[12]。既往临床研究已经证明,绝经前女性,妊娠期和围产期乳腺癌患者是易出现不良预后的一个特殊类型。

除了血管生长增强外,研究人员分析此类患者预后查另一原因可能是激素调节乳房肿瘤微环境,从而刺激了侵袭性肿瘤生长。除此之外,妊娠期乳房生长加快,类似于伤口愈合,会使血管生成再次加速、炎症和细胞外基质改变被激活等微环境变化导致此类乳腺癌产生更具侵袭性的生物学特性[13]


另外,年龄或许也是造成绝经前后乳腺癌肿瘤生物行为差异的重要因素。2022年发布的《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识(YBCC)》将40岁作为年轻乳腺癌患者的年龄界限,中国小于40岁的乳腺癌患者5年无病生存率和10年总生存率分别为85.5%和85.0%,而40-49岁患者的5年无病生存率和10年总生存率分别为88.1%和88.7%[9]

除此之外,还有研究显示,<35岁的绝经前乳腺癌患者较36~50岁的绝经前乳腺癌患者预后更差[14]。同时,值得重视的是,年轻乳腺癌患者还更具有遗传倾向,有研究显示,年轻乳腺癌患者的胚系突变频率达24%,而极年轻乳腺癌患者(≤25岁)的突变频率甚至高达50%[15],因此无论是否具有家族史,年轻乳腺癌患者均应接受遗传咨询。


近年来,中国年轻乳腺癌患者比例呈上升趋势,根据中山大学孙逸仙纪念医院的39378例早期乳腺癌多中心数据库显示,2015年40岁及以下乳腺癌患者占比为17.7%,2021年已增长至22.3%[9],这提示着年轻女性乳腺癌防治工作值得引起临床重视。

年光有限,四时不同,绝经前后乳腺癌患者需求存殊异

随着临床诊疗手段的进步,乳腺癌患者整体长期生存率得到显著改善。相比于绝经后患者,绝经前乳腺癌患者年纪较轻,往往背负着较重的社会压力,生育期望、工作能力、家庭责任……多方因素驱使下,绝经前后乳腺癌患者的治疗需求普遍存在显著差异。


随着计划生育政策的放开,女性生育力保护问题日益突出。有调查数据显示,26.3%的年轻乳腺癌患者在乳腺癌治疗后仍有生育需求[16],但由于抗肿瘤治疗对卵巢功能的抑制,绝经前乳腺癌患者的生育力会受到一定程度的损伤,针对临床治疗中绝经前乳腺癌患者的生育力保护亟待进一步加强。


外科手术治疗在乳腺癌全程管理中占据着不可替代的地位,相比于绝经后患者,年轻的绝经前乳腺癌患者对术后身体美观往往具有更高的要求。保乳手术以及乳房重建是提升乳房完整美观度的可行之策,但值得注意的是,年轻患者在保乳手术后,局部复发风险可能会增加,但也有研究显示,行保留乳头、乳晕、乳房切除的<35岁乳腺癌患者和行传统乳房切除手术的患者的局部复发、无病生存和总生存情况无显著差异。

因此,年轻乳腺癌患者外科治疗方案的制定需将肿瘤疗效、术后美观和远期复发风险等多方面因素综合考虑[17]


由于对轻微症状耐受力较强且生活节奏较快,绝经前乳腺癌患者可能还会面临肿瘤临床分期较晚的问题。晚期乳腺癌的主要治疗方式包括化疗、内分泌治疗以及靶向治疗等,不同药物的选择与应用是目前乳腺癌临床研究的热议话题。绝经前后乳腺癌相应的药物治疗方式也需根据其不同的病理生理特征进行制定。

如上文所述,与绝经后患者不同,绝经前患者在选用具体化疗药物时需注意卵巢生育力的保护问题。内分泌治疗是HR+乳腺癌的治疗基石,其与靶向药物如CDK4/6抑制剂的联合在HR+乳腺癌临床中取得了非常大的突破,越来越多的研究证明不同靶向药物在绝经前绝经后的治疗效果可能存在差异,因此,ABC国际HR+HER2-晚期乳腺癌共识中明确提出要在临床研究中纳入绝经前患者用以评估在这一类特殊人群中的治疗效果[18]

根据最新YBCC等指南,我们在为患者选择内分泌治疗时应充分考虑患者的绝经状态从而针对性的选择相应地药物治疗。

结语

绝经前后乳腺癌患者在致病机制、肿瘤生物行为以及治疗需求方面均存在显著差异,因此在不同疾病阶段的治疗方案也各有异同。在现代医疗背景下,基于患者个体化特征制定精准治疗方案是临床发展大势所趋,而对绝经前后乳腺癌进行区隔则是个体化精准治疗题中应有之义。

在接下来的系列文章中,我们将聚焦绝经前后乳腺癌在不同疾病阶段的治疗方式异同来展现这两种不同类型疾病的区隔,敬请关注期待!

参考文献:

[1]CAO M M, CHEN W Q. Interpretation on the global cancer statistics of GLOBOCAN 2020[J]. Chin J Front Med Sci Electron Version, 2021, 13(3): 63-69.

[2]FAN L, STRASSER-WEIPPL K, LI J J, et al. Breast cancer in China[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-e289.

[3]方玲,羊晓勤,李宏江.雌激素代谢与乳腺癌关系的研究进展[J].中国普外基础与临床杂志,2020,27(03):374-378.

[4]HARRISON G S, WIERMAN M E, NETT T M, et al. Gonadotropin-releasing hormone and its receptor in normal and malignant cells[J]. Endocr Relat Cancer, 2004, 11(4): 725-748.

[5]DOISNEAU-SIXOU S F, SERGIO C M, CARROLL J S, et al. Estrogen and antiestrogen regulation of cell cycle progression in breast cancer cells[J]. Endocr Relat Cancer, 2003, 10(2): 179-186.

[6]中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2021年版)[J].中国癌症杂志,2022,32(02):177-190.

[7]李丽,左怀全.绝经后乳腺癌与雌激素代谢物关系的研究进展[J].中国普外基础与临床杂志,2018,25(09):1146-1150.

[8]金科,陈偲,章远江.体量指数与绝经后女性乳腺癌患者病理特征的关系[J].中外医疗,2021,40(20):28-31.

[9]中国年轻乳腺癌诊疗专家共识(YBCC)2022版.

[10]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021. 31(10): p. 954-1040.

[11]Chollet-Hinton L, Anders CK, Tse CK, et al. Breast cancer biologic and etiologic heterogeneity by young age and menopausal status in the Carolina Breast Cancer Study: a case-control study[J]. Breast Cancer Res,2016,18(1):79.

[12]易文君,唐中华,吴唯,杨竹林,喻梅英,李允山.青年乳腺癌微血管密度与其侵袭性关系[J].中国普通外科杂志,2003(05):338-340.

[13]Azim and Partridge: Biology of breast cancer in young women. Breast Cancer Research 2014 16:427.

[14]朱晓萍,陈小松,杨兴霞,朱娟英.不同年龄绝经前乳腺癌临床病理特征和辅助治疗方案选择[J].外科理论与实践,2018,23(06):528-532.

[15]Li LX, Yi ZB, Li CX, at al. Integrative clinical genomics of early-onset breast cancer[J]. J Clin Oncal, 2018, 36(suppl 15):1541.

[16]巨洁, 张罗欣, 岳健等. 年轻乳腺癌患者生育需求现况调查[J]. 中华肿瘤杂志. 2020, 42: 408-412.

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