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百花齐放,肺癌精准治疗新视角

随着研究者对非小细胞肺癌(NSCLC)生物学研究的不断深入,NSCLC的诊断和治疗取得了长足的发展。回顾NSCLC的几个重要转折点,生物标志物(biomarker)的研究显著推动了靶向/免疫治疗及伴随诊断(CDx)的发展。通过检测biomarker选择合适的治疗手段成为了晚期NSCLC合理有效的治疗策略。

Biomarker,精准医疗的发动机

目前NSCLC的biomarker主要为免疫/靶向治疗相关的biomarker,该类biomarker的CDx是临床广泛关注的焦点。2022年NCCN指南将表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)肉瘤致癌因子受体酪氨酸激酶(ROS1)、鼠类肉瘤病毒基因同源体B(BRAF)、神经营养因子受体酪氨酸激酶1/2/3(NTRK1/2/3)、MET14外显子跳跃突变(METex14 skipping)、原癌基因(RET)、人表皮生长因子受体-2(HER2)及程序性死亡受体-配体1(PD-L1)纳入常规临床检测¹,以辅助在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群,实现精准医疗。

图1. NSCLC的biomarker

得益于肺癌精准诊疗模式的进步,肺癌患者的生存状况已得到极大的改善,然而肺癌患者仍面临着治疗药物有限、诊断较难等情况。为满足肿瘤患者的临床需求,近年来肺癌患者可用药靶点不断被探索发现,临床对肺癌biomarker的分析需求亦不断增长。

肺癌领域biomarker的新突破

在基因组学等新兴学科井喷式增长的推动下,肺癌领域不断涌入新鲜血液,新的biomarker被挖掘探索,癌胚抗原相关细胞黏附分子5(CEACAM5)就是其中一个。CEACAM5作为结肠癌的biomarker有着悠久的历史,然而其在肺癌领域却是一颗“超新星”。作为上皮选择性表达的稳定分子,CEACAM5在健康组织中表达有限,在肿瘤中表达水平高²

有研究结果显示,CEACAM5大量表达在结肠癌、胃癌、肺癌组织中。值得注意的是,38%的肺腺癌细胞膜上有CEACAM5 表达,染色强度为强至中等占比28%;20%的肺鳞癌细胞膜上有CEACAM5 表达,染色强度为强至中等占比13%,而在正常肺组织中未检测到 CEACAM5 表达³,这表明CEACAM5是一个有潜力的治疗肺癌的靶点。

在NCT02187848研究试验纳入的888例预筛选NSCLC患者中,CEACAM5高表达占比19.4%,CEACAM5中表达占比23.6%;在220例预筛选的胃癌患者中,CEACAM5高表达占比30.5%,CEACAM5中表达占比39.5%⁴。CEACAM5的分子检测或有助于NSCLC患者的选择或分层,从而提供精准有效的个体化治疗方案。

目前NSCLC治疗领域中尚有其他新型的biomarker进入临床试验,旨在助力肿瘤药物的临床研究和应用。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是受体酪氨酸激酶的一个亚家族,其信号通路在肿瘤生长的过程中发挥巨大作用,因此成为肺鳞状细胞癌的潜在治疗靶点。

研究者利用荧光原位杂交技术检测到约有22%的肺鳞状细胞癌患者存在FGFR1基因扩增,而FGFR1基因扩增的异质性会影响FGFR抑制剂的敏感性。当同时伴有染色体8短臂12区(包括FGFR1)扩增以及染色体11长臂13区(包括CCND1、FGF4及FGF19)扩增时,FGFR抑制剂更加敏感⁵⁻⁶

此外,利用循环肿瘤DNA的高通量测序技术分析血液肿瘤突变负荷(bTMB),具有免疫检查点抑制剂疗效预测价值。此前的OAK,POPLAR及B-F1RST研究证实,bTMB≥16 mut/Mb的NSCLC患者接受阿替利珠单抗的治疗效果更好⁷⁻⁸;另一项MYSTIC研究亦发现,bTMB≥20 mut/MB的NSCLC患者接受度伐利尤单抗联合CTLA-4单抗治疗拥有较高的生存效益⁹。

然而,bTMB在临床应用中受多种因素影响,如样本采集时间、检测panel基因覆盖范围、panel大小、测序深度、生信算法及阈值设定等,因此还需要更多的前瞻性临床研究证据支持ctDNA NGS数据拟合的bTMB的临床应用前景。

小结

随着检测技术的迭代更新和靶向/免疫药物的层出不穷,NSCLC患者的生存率得到了一定程度的改善。通过将诊断学与治疗学相关联,biomarker有望在推进精准化医疗中发挥重要作用!

参考文献(向上滑动查看):

1. NCCN Guidelines V5. 2022 Non-Small Cell Lung Cancer.

2. Han ZW et al. Investigational new drugs vol. 2020; 38(6): 1888-1898.

3. Decary S, et al. Clin Cancer Res. 2020; 26:6589-6599.

4. Scouzec JY, et al. ESMO 2021. Abstract 1313P.

5. Šutić M, et al. J Pers Med. 2021; 11(11):1102.

6. Dong M, et al. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2018;21(2):116-120.

7. Gandara DR, et al. Nat Med. 2018;24(9):1441-1448.

8. Kim ES, et al. Nat Med. 2022;28(5):939-945.

9. Si H, et al. Clin Cancer Res. 2021;27(6):1631-1640.

MAT-CN-2231834


 

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