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因人而异,因势制宜,绝经前后乳腺癌内分泌治疗策略再梳理

在所有乳腺癌亚型中,雌孕激素受体阳性(HR+)乳腺癌约占70%,内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石。绝经前后乳腺癌患者由于不同的病理生理特征,相应的内分泌治疗方式也存在差异。


与化疗比优劣,看绝经前后乳腺癌内分泌新辅助治疗推荐

新辅助治疗是乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分,多用于具有一定肿瘤负荷(T2期或N1期及以上)的乳腺癌患者,以达到降期手术、降期保乳保腋窝的治疗目的,主要治疗方式包括新辅助化疗、新辅助靶向治疗以及新辅助内分泌治疗[1,2]

HR+乳腺癌通常被认为对化疗不太敏感,仅有10%~20%的患者能够达到病理学完全缓解(pCR)[3]。GEICAM/2006-03等试验对比了绝经后患者在术前使用化疗与内分泌治疗的疗效差异,结果显示,新辅助内分泌治疗与新辅助化疗相比具有非劣效性[4,5]。根据2022版CSCO乳腺癌诊疗指南推荐,对于需要术前开展新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无须即刻手术,以及新辅助化疗不敏感的HR+患者,可考虑新辅助内分泌治疗[6]

芳香化酶抑制剂(AI)是绝经后HR+/HER2-早期乳腺癌的新辅助治疗标准方案[1,2,6];如患者为局部晚期,也可使用AI联合CDK4/6抑制剂进行新辅助治疗,对AI不耐受的患者,则可考虑使用氟维司群[6]。对内分泌新辅助治疗有效且耐受的绝经后患者,可持续治疗3-6个月直至达到最佳疗效,并在术后选择相应方案进行辅助治疗[1,6]

目前针对绝经前患者的新辅助化疗和新辅助内分泌治疗的头对头对比研究比较有限,所以对于绝经前乳腺癌患者,并不常规推荐进行新辅助内分泌治疗。


因人而异,绝经前后乳腺癌内分泌辅助治疗中TAM的取舍

他莫昔芬(TAM)作为选择性雌激素受体激动剂,可与雌二醇竞争结合雌激素受体,从而下调体内雌激素水平,抑制肿瘤生长,是最早应用于乳腺癌术后内分泌治疗的药物[8]。但有研究发现,TAM有可能刺激子宫内膜生长,从而引起子宫内膜病变[9]

NSABP P-1以及B-14研究发现[10,11],在50岁及以上的人群中,TAM与安慰剂相比显著增加了子宫内膜癌的发病率,而50岁以下使用TAM的人群,子宫内膜癌发病风险无显著增加。SOFT/TEXT研究中,使用GnRHa联合TAM的绝经前患者也并未发现子宫内膜增厚现象[12] 。因此,与年龄较大或绝经后患者相比,绝经前乳腺癌患者使用TAM更为安全[13]

与TAM相比,AI引起的子宫内膜增厚减轻,子宫内膜病变发生率明显降低[8]。根据2022 CSCO乳腺癌诊疗指南推荐[6],在辅助治疗阶段,对于复发风险较低的绝经后乳腺癌患者,优先推荐AI单药治疗5年;如患者复发风险较高,则可在5年AI治疗的基础上联合使用CDK4/6抑制剂治疗2年。

SOFT/TEXT研究结果显示[14],对于绝经前乳腺癌患者,OFS联合TAM相对于单用TAM疗效更佳,而OFS联合AI的疗效优于OFS联合TAM。而2022 CSCO乳腺癌诊疗指南推荐,对于低危的绝经前患者,可使用TAM单药进行辅助治疗5年;中危患者可使用TAM+OFS辅助治疗5年;高危患者可使用AI+OFS+CDK4/6抑制剂辅助治疗5年[6]

同工异曲,CDK4/6抑制剂联合内分泌药物在绝经前后晚期乳腺癌治疗中的差异

对于非内脏危象、临床病程发展缓慢的HR+HER2-晚期乳腺癌患者,推荐使用内分泌药物进行晚期解救治疗,常用药物包括TAM、AI以及选择性雌激素受体下调剂(SERD)氟维司群[1,15]。细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6抑制剂是一种小分子口服靶向药,在乳腺癌靶向治疗领域取得了非常重大的突破。多项研究证明,CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合应用可以显著增加晚期乳腺癌患者治疗获益。

根据2022CSCO乳腺癌诊疗指南推荐,AI联合CDK4/6抑制剂是绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗一线首选方案;非甾体类AI治疗失败后,可换用甾体类AI联合CDK4/6抑制剂;甾体AI治疗失败后,可换用氟维司群联合CDK4/6抑制剂;绝经前晚期乳腺癌内分泌治疗应该基于临床研究证据结合患者情况做出推荐[6]

与绝经后乳腺癌相比,绝经前乳腺癌往往更具侵袭性,且绝经前患者接受OFS达到的人工绝经状态并不等同于自然绝经状态[15],因此,不同靶向药物对于绝经前后患者的治疗效果可能也存在差异。在有些CDK4/6抑制剂研究中已纳入了一部分绝经前患者,更有的研究针对这一特殊人群专门做了临床研究[6]

目前而言,专门针对绝经前患者的晚期内分泌临床研究并不丰富,但不可否认的是,CDK4/6抑制剂对绝经前晚期乳腺癌患者的治疗具有非常重要的地位,展开针对于绝经前患者的临床研究对于指导绝经前晚期患者内分泌治疗意义非凡。在证据有限时,应优选纳入了绝经前人群的临床试验已经证明的药物来进行针对性的治疗。

结语

在不同疾病阶段中制定精准有效的内分泌治疗方案需综合考虑患者绝经状态、病理特征、既往治疗背景、安全性以及个人需求等因素。相比于绝经后患者,绝经前患者的内分泌治疗需要更丰富的循证依据来支撑其临床应用。

MONALEESA-7是首个专门评估绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂有效性和安全性的的Ⅲ期试验,结果证实了CDK4/6抑制剂显著提升了绝经前患者生存获益与生活质量。在接下来的系列文章中,我们将以新近召开的第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)为背景,继续追踪CDK4/6抑制剂在HR+乳腺癌的临床研究最新动态,敬请关注期待!

参考文献

[1] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021. 31(10): p. 954-1040.

[2] 邵志敏,吴炅,江泽飞,等.中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2022年版)[J].中国癌症杂志,2022,32(01):80-89.

[3] 钱瑶,刘锋.乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究进展及展望[J].中国癌症杂志, 2022, 32(07): 643-649.

[4] ALBA E, CALVO L, ALBANELL J, et al. Chemotherapy (CT) and hormonotherapy (HT) as neoadjuvant treatment in luminal breast cancer patients: results from the GEICAM/2006-03, a multicenter, randomized, phase-Ⅱ study[J]. Ann Oncol, 2012, 23(12): 3069-3074.

[5] SPRING L M, GUPTA A, REYNOLDS K L, et al. Neoadjuvant endocrine therapy for estrogen receptor-positive breast cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(11): 1477-1486.

[6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022[M]. 北京:人民卫生出版社. 2022.

[7] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2022. 32(02): p. 177-190.

[8] 周琦,张师前,王晓红,孟宪华.乳腺癌内分泌辅助治疗相关子宫内膜病变管理指南(2021年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(08):815-820.

[9] Hu R, Clarke LH, Clarke R. Molecular mechanisms of tamoxifen associated endometrial cancer (review)[J]. Oncol Lett, 2015, 9(4):1495-1501.

[10] Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90:1371-1388.

[11] Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 1994;86:527-537.

[12] Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2015;372:436-446.

[13] Emons G, Gründker C. The Role of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) in Endometrial Cancer. Cells. 2021;10.

[14] ME, L., Endocrine Adjuvant Therapy for Localized Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2018. 379(2): p. 193-194.

[15] 中国年轻乳腺癌诊疗专家共识(YBCC)2022版.

[16] Turner NC, Slamon DJ, Ro J. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936

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