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拓界盘点|艾伏尼布引领IDH1突变实体瘤治疗的进阶之路

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是人体三羧酸循环中的一种限速酶,研究发现,IDH突变与肿瘤的发生发展密切相关。IDH1突变常出现在肿瘤进展的早期,可产生异常的肿瘤代谢产物血浆2-羟基戊二酸(2-HG),从而通过调节细胞死亡、表观基因组和细胞代谢对肿瘤产生重大影响[1]。目前已知存在IDH1基因突变的瘤种包括急性髓系白血病(AML)、胆管癌、软骨肉瘤和脑胶质瘤等[2]

图1 存在IDH突变的相关肿瘤

2022年1月30日,艾伏尼布(Ivosidenib)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于携带IDH1突变复发或难治性急性髓系白血病(R/R AML)的治疗,为AML患者带来更长更好生存的希望。作为一款具有选择性的、针对IDH1基因突变的同类首创强效口服靶向抑制剂,艾伏尼布凭借其优异表现已在多瘤种赛道布局,并获得国内外指南及共识推荐,小编特此整理,以飨读者。

胆管癌:艾伏尼布精准治疗,已获多项指南推荐

胆管癌(CCA)侵袭性强且预后较差,是仅次于肝细胞癌的世界第二大原发性肝脏恶性肿瘤。由于CCA起病较为隐匿,多数患者确诊时已错过手术治疗时机。对于失去手术指征及术后复发的CCA患者,目前现有的治疗方法较为局限,尚未能满足患者的治疗需求。随着CCA分子发病机制的深入研究,精准靶向治疗成为CCA患者治疗新选择。近年来,CCA患者中已发现多项治疗靶点,而其中约有10%~20%的肝内胆管癌(ICC)患者存在IDH1突变[3]

2021年,艾伏尼布获FDA批准用于治疗携带IDH1突变的局部晚期或转移性CCA,成为首个获批用于治疗这一患者群体的靶向药物,为改善CCA患者生存带来破冰的希望。目前艾伏尼布已进入多项指南推荐,为CCA的治疗提供更多选择。

  • 《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南 2022》[4]推荐:晚期胆道恶性肿瘤的二线治疗:IDH1突变的胆道恶性肿瘤建议使用艾伏尼布进行治疗(1A类证据,Ⅱ级推荐)。

图2 晚期胆道恶性肿瘤的二线治疗方案

  • 《NCCN临床实践指南:肝胆癌2022.V2》[5]推荐:艾伏尼布可用于疾病进展后出现IDH1突变的不可切除或转移性CCA的治疗。

图3 晚期胆管癌的全身治疗

  • 《ESMO临床实践指南:胆管癌的诊断,治疗以及随访 2022》[6]推荐:艾伏尼布可用于治疗在一线治疗后有进展的携带IDH1突变的CCA患者。

图4 晚期胆管癌治疗推荐

  • 《NCCN患者指南:胆囊和胆管癌、肝胆癌 2021》[7]推荐:艾伏尼布可用于IDH1突变的晚期CCA治疗,包括肝内胆管癌(ICC)和肝外胆管癌(ECC)两种亚型。

图5 ICC与ECC系统治疗方案

检测推荐

上述指南均指出CCA患者可通过分子检测确定IDH1突变情况,并根据检测结果选择特定的靶向治疗。

图6 CCA患者IDH1分子检测指南推荐

四项指南推荐均基于ClarlDHy研究[8]的优异数据。该研究是一项全球多中心的Ⅲ期临床研究,旨在评估艾伏尼布对比安慰剂用于不可切除或转移性IDH1突变胆管癌患者的疗效。研究入组187例患者,按2:1随机分配至艾伏尼布组(n=126)或安慰剂组(n=61)。研究结果表明,艾伏尼布组较安慰剂组显著改善中位无进展生存期(PFS)(2.7个月 vs 1.4个月,HR=0.37,95% CI:0.25-0.54,p<0.001)和总生存期(OS)(10.3个月 vs 5.1个月,HR=0.49,95% CI:0.34-0.70,p<0.001)。此外,艾伏尼布组对比安慰剂组显示出良好的耐受性,为晚期IDH1突变型胆管癌患者带来更优生存的同时安全可控。

图7 ClarIDHy研究OS结果

软骨肉瘤:艾伏尼布崭露头角,已登录相关指南

软骨肉瘤是一种成软骨基质的恶性肿瘤,约占全身骨组织肉瘤性病变的1/4,是成人中第二常见的原发性恶性骨肿瘤。IDH突变常见于软骨肉瘤,可通过多种机制影响软骨肉瘤细胞生长。相较于未携带IDH突变的软骨肉瘤患者,携带IDH突变患者的治疗更为困难,且预后更差。因此,寻找有效针对IDH突变型软骨肉瘤的新型治疗方法具有重要意义。靶向IDH1抑制剂艾伏尼布或可为IDH1突变型软骨肉瘤治疗带来新突破,在软骨肉瘤领域中,艾伏尼布已获得NCCN临床指南强势推荐。

《NCCN临床实践指南:骨癌 2023.V2》[9]推荐:通过新一代基因测序证实存在IDH1突变的软骨肉瘤患者可使用艾伏尼布治疗(2A类证据)。

图8 软骨肉瘤的药物治疗方案

此次推荐基于一项多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床试验[10]。该项研究旨在评估艾伏尼布的安全性及耐受性,共纳入168例IDH1突变晚期实体瘤患者,其中包括21例晚期软骨肉瘤患者。研究结果显示,经艾伏尼布单药治疗后,所有患者均显示2-HG水平下降。软骨肉瘤患者耐受性良好,中位PFS为5.6个月(95%CI,1.9-7.4个月),6个月时的PFS率为39.5%(95% CI,17.9%- 60.6%)。因此,艾伏尼布被添加作为IDH1突变的常规或去分化软骨肉瘤患者的治疗选择。

此外,《ESMO/EURACAN/GENTURIS临床实践指南:骨肉瘤的诊断、治疗和随访 2021》[11]中也已出现艾伏尼布的身影:靶向IDH1突变的软骨肉瘤药物(如艾伏尼布)的初步数据已经获得,相关的前瞻性试验正在进行。

检测推荐

《NCCN临床实践指南:骨癌 2023.V2》[9]中指出软骨肉瘤患者可通过分子检测技术检测IDH1突变情况。

图9 软骨肉瘤IDH1分子检测指南推荐

脑胶质瘤:靶向IDH1的探索仍在路上,艾伏尼布未来可期

脑胶质瘤是一种来源于神经胶质细胞的中枢神经系统肿瘤,是目前最常见的原发性颅内肿瘤。由于脑胶质瘤呈现侵袭性生长,单纯手术难以根治。近年来,脑胶质瘤的分子标志物研究取得了重大进展,新型分子标志物的发现为脑胶质瘤患者的治疗及预后提供重要参考指标。其中IDH1基因突变与脑胶质瘤的发生发展密切相关,约有70%的低级别脑胶质瘤存在IDH1突变[12],或可成为未来治疗的潜在靶点。目前已有脑胶质瘤相关的指南及共识对艾伏尼布作出相应介绍。

  • 《脑胶质瘤诊疗指南 2022》[13]:IDH1突变为脑胶质瘤分类的关键分子变异,是潜在的治疗靶点。

图10 胶质瘤常用分子病理学检测指标(部分)

  • 《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识 2020》[14]推荐:存在相应靶点的复发性胶质母细胞瘤患者可尝试相关靶点的临床试验。

  • 《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)-脑胶质瘤》[15]:目前关于恶性脑胶质瘤的靶向治疗尚未显示出显著的生存获益,但采取标准治疗方案与新型治疗方法相整合的多模式治疗,可能会改善胶质瘤患者的生存预后和生活质量。

检测推荐

IDH基因突变在胶质瘤中较为常见,大多数低级别胶质瘤都伴有IDH1/2突变。脑胶质瘤患者应进行分子检测明确突变类型,以确认分子分型及后续治疗方案。

图11 脑胶质瘤IDH1分子检测指南推荐

上述共识与CACA指南共同提及了一项多中心、开放标签的I期临床试验[16],该研究纳入66例脑胶质瘤患者,旨在研究艾伏尼布应用于进展期IDH1突变脑胶质瘤患者的疗效及安全性。研究结果显示,艾伏尼布治疗非增强型进展期IDH1突变脑胶质瘤的患者的中位PFS可达13.6个月(95%CI,9.2-33.2个月),提示艾伏尼布可延长疾病稳定的控制时间以及抑制非增强型肿瘤的生长。

此外,另一项针对艾伏尼布治疗IDH1突变复发性非增强型脑胶质瘤的I期临床试验[17]中,纳入了49例围术期的脑胶质瘤患者。研究结果显示,艾伏尼布组患者的客观缓解率(ORR)达到了30%,疾病控制率(DCR)高达100%。艾伏尼布在携带IDH1突变的脑胶质瘤患者中已展示出初步的临床获益,期待后续研究能带来更多优异成果。

全面前进,艾伏尼布有望多瘤种获益

目前,存在IDH1突变的胆管癌、软骨肉瘤、脑胶质瘤等瘤种患者的临床需求十分迫切。IDH1抑制剂艾伏尼布强势登场,在不同瘤种及不同应用场景的临床研究正不断推进中。总体而言,艾伏尼布已表现出良好的临床应用前景,或可填补多瘤种精准治疗手段的空白,为IDH1突变相关肿瘤患者带来希望的曙光。

润沃希望

参考文献:(向上滑动阅览)

[1]Dang L, White D W, Gross S, et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate[J]. Nature, 2009, 462(7274): 739-744.

[2]Pirozzi CJ, Yan H. The implications of IDH mutations for cancer development and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Oct;18(10):645-661.

[3]王云超,杨旭,杨晓波,等.基于生物学行为的晚期胆管癌靶向免疫治疗进展[J].中国癌症防治杂志,2021,13(05):469-476.

[4]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南(2022)[M].人民卫生出版社.

[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hepatobiliary Cancers , Version 2.2023.J Natl Compr Canc Netw. 2022.

[6]Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. ESMO Guidelines Committee. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Nov 3:S0923-7534(22)04699-3.

[7]NCCN Guidelines for Patients: Gallbladder and Bile Duct Cancers /Hepatobiliary Cancers, Version 2021.NCCN Guidelines For Patients. J Natl Compr Canc Netw. 2021.

[8]Abou-Alfa G, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1- mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarlDHy): a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020 Jun;21(6):796-807.

[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Bone Cancer,Version 2.2023.J Natl Compr Canc Netw. 2022.

[10]Tap WD, Villalobos VM, Cote GM, et al. Phase I Study of the Mutant IDH1 Inhibitor Ivosidenib: Safety and Clinical Activity in Patients With Advanced Chondrosarcoma. J Clin Oncol 2020;38:1693-1701.

[11]ESMO Guidelines Committee, EURACAN, GENTURIS and ERN PaedCan. Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1520-1536.

[12]刘凯飞,张烨,陈一,等.IDH1突变在胶质瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2019,27(08):1454-1457.

[13]中华人民共和国国家卫生健康委员会.脑胶质瘤诊疗指南(2022年版)[M]. 2022.

[14]中国医师协会脑胶质瘤专业委员会,上海市抗癌协会神经肿瘤分会.中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识[J].中华医学杂志,2020,100(43):3388-3396.

[15]樊代明主编.中国肿瘤整合诊治指南(CACA)-脑胶质瘤篇[M].天津科学技术出版社.2022.

[16]Mellinghoff IK, Ellingson BM, Touat M, et al. Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1-Mutated Advanced Glioma. J Clin Oncol. 2020 Oct 10;38(29):3398-3406.

[17]Ingo K. Mellinghoff et al. A phase I, open label, perioperative study of AG-120 and AG-881 in recurrent IDH1 mutant, low-grade glioma: Results from cohort 1. May 2019. Journal of Clinical Oncology 37(15_suppl):2003-2003.

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