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自身免疫性疾病或用过免疫治疗出现毒性还能用免疫治疗吗?

免疫治疗已经深刻改变了多种实体和血液系统肿瘤的治疗格局,但与传统抗肿瘤方法不同,免疫治疗具有独特的毒性特征,这取决于免疫药物的类型及特定的作用机制有关。

免疫检查点抑制剂,包括针对细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 及其配体 PD-L1 的抗体,可抑制 T 细胞的抗肿瘤功能,从而导致不同的器官群特异性炎症副作用,或免疫治疗不良反应(irAE)。

那么自身免疫性疾病或者用过免疫治疗出现毒性还能用免疫治疗吗?

一、高风险但仍能获益

在患有自身免疫性疾病或既往 irAE 病史的患者中,使用 ICI 治疗存在自身免疫恶化、先前 irAE 再发展或新发 irAE 发展的风险。尽管这些人群往往被排除在临床试验之外,但已经有研究评估了 ICI 在这些人群中的疗效和安全性。

在接受伊匹木单抗治疗既往有自身免疫性疾病30例黑色素瘤患者(包括 6 类风湿性关节炎患者、5 名银屑病患者和 6 炎症性肠病患者)中,8 名患者出现自身免疫恶化,所有患者均接受皮质类固醇治疗,10 例患者出现了常规的 3 至 5 级 irAE,其中包括一例皮肤局限型银屑病患者的致死性结肠炎;

然而,30 名患者中有 15 名并没有出现严重的 irAE。另一个系列包括 119 名既往存在自身免疫性疾病或先前使用伊匹木单抗治疗的irAE黑色素瘤患者,在接受抗 PD-1 治疗后, 52 例已有自身免疫性疾病的患者中,20 例需要药物干预,但只有 2 例患者因irAE加重而停止治疗;

另外在15 例患者中出现了新的 irAE,其中 4 名需要停止治疗。另一研究发现,在 67 例既往使用伊匹木单抗 irAE 的患者中,2 名患者出现相同 irAE 复发,23 名患者出现新发 irAE。8名患者停止治疗,均没有与治疗相关的死亡。

在一项回顾性队列研究中,包括 93 名多种肿瘤接受抗 PD-1/抗 PD-L1联合或单药治疗且先前 ≥2 级 irAE的患者,40 名患者再次接受抗 PD-1/抗 PD-L1 治疗,其有 17 名出现复发性 irAE,5 名患者出现新发 irAE。

一项多中心回顾性分析纳入了 80 名黑色素瘤患者,这些患者在联合治疗发生 irAE 后再次接受抗 PD-1 治疗,报告显示 18% 的患者出现 irAE 复发,21% 出现新发 irAE。

在上述这 2 项研究中观察到的 irAE 发生率随再复发的变化反映了导致 irAE 的免疫治疗差异, Pollack 等人研究发现,从联合治疗过渡到抗 PD-1 单药治疗后,患者的总体毒性明显降低,而 Simonaggio 等人在对抗 PD-/1PD-L1 单药治疗中出现了初始 irAE后,又给患者应用了相同类别的治疗。

研究表明,在联合治疗期间出现严重 irAE 的患者一般都肿瘤高反应率和良好的临床结果,因此指南建议考虑对有反应或病情稳定的患者进行密切监测,不应轻易放弃免疫治疗。

二、风险管理

患有自身免疫性疾病或既往 irAE 的患者,需要长期的前瞻性研究来阐明在特定临床情况下 ICI 治疗的最佳方法。指南建议在 4 级 irAE 后永久停用 ICI,但内分泌毒性除外,可以通过生理激素进行替代。3 级毒性后具有高发病率和高死亡率风险,包括肺、肝、胰腺、眼科和神经 irAE 。

一些有自身免疫性疾病或 irAE 的患者可以安全地接受 ICI 治疗,但应该谨慎使用,并且应该密切观察与随访。决定挑战或再次挑战免疫治疗的时候,应该考虑的因素应包括自身免疫性疾病或 irAE 的性质和严重程度、受影响的器官系统、治疗目标、治疗选择以及额外 ICI 治疗的预期获益。

因此,尽管存在着很多高风险,但患有自身免疫性疾病或用过免疫治疗出现毒性后,不能因因噎废食,一概不用ICI。我们应该从多维度进行临床评估,慎重选择ICI,给患者提供希望。当然临床如何筛选出合适病例仍有很长的路要走。

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