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PD-1、PD-L1,国产、进口,同样是免疫药,选择大不同

2018年6月15日,百时美施贵宝纳武利尤单抗成为中国第一个获批上市的PD-(L)1抗体,中国肿瘤治疗进入了免疫治疗新时代。同年,Allison教授与本庶佑教授获得了这一领域的诺贝尔奖,迅速将这一全新治疗快速推向全球。

不管是初治,还是多线治疗后,不管是食管癌,还是肝癌,对大部分肿瘤均有不俗的疗效,很多患者获得了更长的生存时间,更高的生活质量。医生也获得这一的抗癌重器,在对抗肿瘤的道路上取得长足的进步。

伴随着临床的广泛开展,在短短3年多时间,多个厂家都推出自己相关的药品。以至于在临床上,不管是医生,还是患者,在很多场合都会提高,比如这药是K药、O药,或这药是进口的,还是国产的,这药是PD-1抑制剂,还是PD-L1抑制剂。使得大家在人命关天的时刻,常常处于迷茫的状态。即使是医务人员,也很难准确地把握这里面的内涵。

为什么临床会有这么多药上市,那是因为同样是PD-1/DP-L1通路的免疫抑制剂药物,但他们之间仍然是很多方面是不一样的,在临床上还是要根据不同的情况进行选择。下面就来谈谈PD-1/PD-L1通路抑制剂的区别。

什么是PD-1/DP-L1免疫抑制通路?

要想弄清楚这个问题,得先了解一下什么是肿瘤免疫逃逸机制。简单来说,人体就像是细胞社会,T细胞就像是人体中的“警察”,负责杀灭肿瘤细胞等坏细胞。为了防止误伤正常细胞,免疫T细胞表面存在一种蛋白质受体PD-1,当它与正常细胞表面的配体PD-L1相结合,就得到了T细胞(“警察”)的“好人卡”。

这一机制使聪明的癌细胞想到了一种“自救”方法:癌细胞表面也产生PD-L1,就可以和T细胞的PD-1相结合,令T细胞产生“错觉”,认为癌细胞是“无害的”,实现“自救”。这就是刚刚提到的肿瘤免疫逃逸机制。

科学家们基于这种原理发明了PD-1免疫抑制剂,这种药物会在T细胞与癌细胞结合之前,和T细胞表面的蛋白质相互结合,让T细胞能正常识别并消灭癌细胞,达到治疗的效果。

针对PD-1,各种产家开发出很多产品,其中,K药是默沙东公司、I药是阿斯利康公司等等,具体可以看下面的表格。

药名

英文名

简称

生产厂家

靶点

帕博利珠单抗

Pembrolizumab

K药

默沙东

PD-1

纳武利尤单抗

Nivolumab

O药

百时美施贵宝

PD-1

阿替利珠单抗

Atezolizumab

T药

罗氏

PD-L1

度伐利尤单抗

Durvalumab

I药

阿斯利康

PD-L1

特瑞普利单抗

Toripalimab

君实

PD-1

信迪利单抗

Sintlimab

信达

PD-1

卡瑞丽珠单抗

Camrelizumab

恒瑞

PD-1

替雷利珠单抗

Tislelizumab

百济神州

PD-1

派安普利单抗

Penpulimab

正大天睛康方

PD-1

PD-1/PD-L1抑制剂免疫药大不同

现临床上很多PD-1/PD-L1抑制剂的免疫药物,后面还有会更多的药物上市,那他们之间到底有哪些不一样?

1.作用机制不一样

PD-1/PD-L1作为免疫靶点的通路,PD-1是受体,主要存在于T淋巴免疫细胞,而PD-L-1是配体,主要存在于肿瘤细胞上,而正常细胞也有少量表达。目前作用于PD-1的抑制剂在临床上上市的更多些,如K药、O药,国产卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗等等,而作用于PD-L1的抑制剂主要有度伐利单抗、阿特利珠单抗。

因为作用靶点不一样,其发挥机制也不尽相同。PD-1抑制剂,主要抑制PD-L1与PD-1的结合外,还抑制PD-L2与PD-1的结合;而PD-L1抑制剂,主要抑制PD-1与PD-L1的结合,还抑制PD-L1与B7-1(CD80)的结合。不同的作用机制,在临床上将表现出不同的疗效和副作用,需要引起大家的注意。

2.疗效不一样

目前PD-1/PD-L1通路免疫抑制剂,主要分为两大类PD-1抑制和PD-L1抑制剂,上述讲到作用机制不一样,带来的疗效很不一样,二者并不能随便替换,比如O药CheckMate331和CheckMate 451研究显示,单药/联合均未改善患者OS,而K药的Keynote604研究表明一线治疗PFS抵达终点,OS半路抛锚,两个药在广泛期小细胞癌的临床疗效均没有得到显著提高,而I药、T药通过各自的临床试验证实在广泛期小细胞肺癌疗效的提高,因此被批准在临床上使用。

即使同样是PD-1抑制剂,其疗效也不能简单的画等号。通过不同公司产品的报告,可以发现不同厂家的产品,其作用靶位也不一样,比如帕博利珠单抗特异性结合PD-1的C’D环,不与其他免疫球蛋白发生作用,特瑞普利单抗特异性结合PD-1的FG环等,不同的结合靶位,可能带来的是疗效的差别,同样因为疗效的差别,O药仅被批准于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的二线治疗;卡瑞利珠单抗批准于联合化疗局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗。

3.适应症不一样

由于作用机制上的差别,各个免疫药在不同的癌种进行临床试验,也获得了相应的临床数据,但并不是百战百胜,也有很多失败的结果,只是失败的结果没有获得很多的关注。

基于不同的临床试验结果,各个国家的药监部门也分别批准不同药物不同的适应症,比如,在我国,由于食管癌、肝癌、鼻咽癌等发病率较高,免疫药在这方面的数据就会更多,更多的免疫药获得相应的适应症,如卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗等就有食管癌的适应症,而O药在食管鳞癌并没有相应的适应症。

目前随着临床试验结果的不断公布,各个药物的适应症不断获批,我们应该及时更新相应的知识,在临床应用上,应该尽量结合各个产品获批准的适应症来选择药物,使患者获得最佳疗效。

4.副作用不一样

目前研究发现,PD-1单抗除了与PD-L1结合外,还与巨噬细胞的PD-L2结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1~PD-L1通路,并不影响PD-1~PD-L2通路,避免后者受影响引发的间质性肺炎等副作用的发生。

随着研究的深入,各个产品的药物结构也不完全一样,有的免疫单抗是IgG4抗体。有的是IgG1抗体。IgG4抗体相对不稳定,会相互聚集,会给疗效带来不确定性,并且仍具有ADCR效应,促进IL-6释放增加免疫相关毒副作用。而IgG1抗体结构相对稳定,不会因为发生PD-1药物相互聚集,降低ADCR效应,减少IL-6释放减少免疫相关毒副作用。目前大部分PD-L1抑制剂是IgG1抗体,而大部分PD-1抑制剂是IgG4抗体。

临床如何选择

目前临床上有很多的PD-1/PD-L1单抗在国内成堆上市,国内正迎来免疫治疗时代。PD-1/PD-L1单抗目前的适用人群不同,两者互补不足,针对这一现状,我们应该如何选择?

首先,要尽量选择相应PD-1/PD-L1单抗的适应症来,各个免疫药,其临床数据不尽相同,但都必须通过药监部门批准,其批准的依据是各个产品相关肿瘤临床试验的结果,这些数据都有具有科学性和法律性的,尽量选择获批适应症的药物,就有希望获得更好的治疗效果。

其次,我们还要关注安全性。随着药物临床试验的开展,很多药物对于相前的肿瘤都具有适应症,也就是说都有疗效。这时候,我们就应该选择副作用小的药物,避免因此药物毒副反应导致的损伤,甚至治疗的中停。

再次,在保证疗效和副作用的情况下,我们也要考虑其药品的经济性,毕竟抗肿瘤免疫治疗需要长期应用,而且花的也是自己的真金白银,能省着点就省点。

最后,我们还要关注各个PD-1/PD-L1单抗的联合应用问题,目前从临床上,大部分肿瘤单独应用PD-1/PD-L1单抗,其有效性都较低,在20%左右。在临床方案选择上,大部分免疫药都需要与化疗、放疗、靶向药联合使用。因此在选择免疫药时,也要考虑这些联合药的有效性和安全性问题。这样才会使整个治疗过程能够顺利、有效。

总之,PD-1/PD-L1单抗在国内已经有很多产品,各有不同,“更少的钱活得更久、更好”需要更多的专业知识。患者关注免疫治疗时应该多了解相关的知识,医生需要从更专业的角度为患者选择合适的免疫药物和治疗方案,这样,才能发挥出免疫治疗最佳的效能,为医生解忧,为患者造福。

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