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PD-1耐药后怎么办?八大治疗方案实力救场!

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近年来,肿瘤治疗领域最引人注目的进展非免疫治疗莫属。从2014年至今,美国FDA已经批准了6种PD-1/PD-L1抗体药物(Opidivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio、Libytayo)上市,遍布恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等多个病种,为患者带来了切切实实的新希望。

PD-1抑制剂有效的病人,一般疗效持久;PD-1/PD-L1抗体毕竟不是神药,不少患者用药后并没有明显起效。

其对于大部分肿瘤的有效率仅有20%~30%左右,也就是说多数患者并没有治疗效果,并且这其中30%左右的患者,还会出现耐药。

对于一些把PD-1当作最后一根稻草的晚期患者来说,耐药无疑意味着生存之光即将泯灭。因此如何解决PD-1的耐药问题是医学界迫切需要解决的问题。

研究人员发现克服耐药的关键,主要是两点:

首选,如果可能,可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位,进行穿刺活检和深入的免疫分析,找到耐药的原因,根据原因治疗。比如,有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达;那么选择,PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂,就是最好的治疗方案。

其次,对于不能明确耐药原因的病友,可以结合具体病情,选择最佳的联合搭档,逆转耐药,延长生存期;或者,更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

目前,临床中已经研发出大量的治疗方案来解决PD-1的耐药问题

1

PD-1耐药后继续使用PD-1药物,ORR为19%,OS为24.4个月

FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据,共2624例患者使用PD-1单抗,其中1361例(52%)患者“无效”,肿瘤直接增大(原发耐药)或者先缩小后增大(继发耐药)。

针对这1361例患者,其中有692例患者因为自身状态不错,决定继续用PD-1药;669例患者停止了PD-1治疗,结果发现:

PD-1有效的患者,中位生存期高达32.5个月;

PD-1无效后继续用药的患者,有效率19%,中位生存期24.4个月;

PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者,中位生存期只有11.2个月。

2

PD-1无效后更换PD-1抗体:Keytruda无效后使用Opdivo:DCR为45%

在2016 ASCO会议上,报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者,其中70例有效,70例人无效,他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。

43例患者中的22例更改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体,或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小,3位患者肿瘤稳定无进展,疾病控制率达到45%。

3

PD-1无效后更换使用CTLA-4抗体或者免联合

一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究:A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy,有效率16%,疾病控制率42%,一年生存率54%;B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo,有效率21%,疾病控制率33%,一年生存率55%。

此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示:Yervoy作为一线药物,对恶黑患者的有效率是16%,控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大,提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。

4

PD-1无效,可尝试免疫联合化疗/放疗

联合化疗:近期,《临床肿瘤研究》(CCR)杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验,提示:吉西他滨可以和PD-1抗体配合,发挥较好的协同作用。

在这篇论文里,来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例:晚期恶性间皮瘤患者,单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效,但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗,肿瘤明显缩小。

联合放疗:有研究显示,局部放疗可以上调γ-IFN的表达,使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加,恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-1抗体的治疗反应性,因此,放疗可以在一定程度上逆转PD-1抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗,也将成为一种有效的治疗模式。

5

PD-1单抗无效后更换为PD-L1单抗

当PD-1抗体耐药导致无效的情况时,著名免疫学专家陈列平教授曾经指出,部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。

机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药,是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体,免疫学上称为抗抗体。

也就是说患者不是对这个靶点耐药了,还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗,再换另一种来源的此类药物依然能否起效。特别针对使用PD-1单抗后,副反应增大的患者。

不过2018年欧洲肿瘤学会议上,报道了一个案例:一个61岁的晚期肺腺癌患者,先接受了5次PD-1抗体O药治疗,然后副作用不能耐受,自行换成了PD-L1抗体T药;用T药1次后,患者就出现了严重的心肌炎,抢救无效死亡,所以这个更换方案有待商榷。

6

有效率100%!二代PD-1横空出世

国家肿瘤研究中心(NCI)和约翰·霍普金斯医学院(JHMI)两组独立工作的研究人员开发了一种药物提高应答率,甚至有望适应对常规免疫疗法无效的肿瘤!

这个方法叫Y-TRAP!

该方法使用的药物Bintrafusp alfa,也就是大名鼎鼎的M7824,是德国默克公司研发的一种双功能抗体蛋白,意味着一个药物可以同时有两个靶点,能同时拮抗TGFβ与PD-L1,这样就会极大地提升药物的有效率,并降低联合用药的副作用。它长这个样子:

M7824是由人IgG 1组成的双功能蛋白抗PD-L1抗体通过接头与两个TGF-β受体II分子融合

M7824或可比作是第二代PD-1!这个药物在临床前动物实验的有效率是100%!全部的试验动物都产生治疗应答!原文链接:有效率高达85.7%!新一代双靶点广谱抗癌药M7824闪亮登场

7

PD-1耐药也不怕!TILs疗法再为生命续航

美国时间4月27日,在今年的AACR会议上,一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布:在12名可评估的非小细胞肺癌患者中,TIL疗法可达到25%的总缓解率,其中两名患者达到持久的完全缓解。

尽管这项研究规模很小,但还是令肿瘤学家们感到振奋,因为这些患者都是临床上已经接受过PD-1(Opdivo)治疗后病情进展的晚期患者,这些患者可以说是山重水复疑无路,最为难治的患者群体了。

当从这些患者体内的肿瘤病灶中提取出抗癌能力超强的TILs细胞,并在体外扩增培养成数十亿有着精准杀伤能力的免疫大军,回输到体内作战时,大部分患者在首次TIL治疗后进行 CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。

这项试验共有32名患者参加,最终有16名患者接受TILS治疗,其中12名患者可以评估。在平均随访1.4年时,3名患者病情缓解,其中两名完全患者,并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。

大部分患者在接受TILs治疗后,肿瘤病灶都有所缩小,在接受治疗后的第一次CT扫描时,肿瘤病灶直径平均缩小38%!

因此,在PD-1治疗后,TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力,这是非常了不起的,期待这款疗法能加大研究,早日获批上市,为晚期患者的生命持续续航!

8

新型癌症疫苗完美破解PD-1耐药

2020年4月1日,OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验(代号为Atalante 1)取得了阳性结果,入组的所有患者在免疫检查点抑制剂(PD-1)耐药或失败后,二线或三线使用Tedopi疫苗,一年的总生存率达到46%,远超预设的25%!

一位54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后,肿瘤就迅速萎缩(从39毫米降至23毫米),截止报道时,生存期已经超过20.6个月,目前仍在随访中。

在最新公布的这项再全球多中心进行的名为Atalante 1的3期临床试验中,纳入了99名IIIB期或转移IV期的HLA-A2阳性患者,这些患者全部是经过检查点抑制剂失败后,需要第二或第三线治疗的患者,2:1随机分为Tedopi疫苗治疗组或化疗组(培美曲塞或多西他赛)。

结果显示:

在Tedopi组的63例患者中,29例患者至少存活12个月,12个月生存率为46%,高于预先规定的25%。而在化疗控制组中,36例患者中有13例患者至少存活12个月,相当于12个月生存率为36%。

在此前II期临床试验中,这款疫苗也取得了很好的数据,入组了64名HLA-A2 阳性的NSCLC患者:

•铂类化疗(92%)和靶向治疗(34%)失败

•第四阶段(67%)非小细胞肺癌

•66%的患者接受三线全身治疗

我们可以看到所有的患者都是标准治疗失败后,临床已经没有可用的治疗方案的非常晚期的患者,我们上文中介绍的患者就是其中之一,而接受Tedopi治疗的晚期NSCLC患者的中位总生存期(OS)达到17.3个月,并具有可控的安全性。

不得不说,Tedopi为晚期及PD-1治疗耐药后走投无路的患者提供了新的选择和希望!

免疫新药雨后春笋,仍处在研,期待上市….

针对新靶点的免疫检查点抑制剂:IDO、LAG-3、TIM-3等靶点,是目前研究最多的。目前新药仍处于在研阶段,期待早日上市,造福更多免疫耐药的患者。

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