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发现肿瘤细胞“抱团互助”新机制,怎么破?

科学在发展,医学在进步,人类攻克了许多疑难杂症,但对于癌症的治疗,却一直在不断探索。因为癌症不是单一的疾病,而是几百甚至几千种疾病的组合,没有一款药物可以将所有的癌症都治愈。

人体不同脏器发生的癌症区别非常大,治疗措施也存在很大差异。我们可以将一个肿瘤病灶看作包含多种癌细胞和免疫细胞的“小社会”。在这个小社会里,不同的癌细胞之间、癌细胞和人体的免疫细胞之间存在着密切的联系和相互之间的博弈。而我们在对付癌症时所使用的药物,可以看成是对这个“小社会”施加的外力。这个外力对肿瘤病灶的实际影响取决多种因素,这也是肿瘤难治的根本原因。

近期发布在国际杂志《自然》的一项研究,讲述了这样一个有意思的现象:当患者使用化疗药物时,那些被化疗药物杀死的癌细胞会向周边释放信号,甚至会让其它努力挣扎的癌细胞存活下来,这个或许可以看成癌细胞的英雄主义。

癌细胞之间的互帮互助

晚期肠癌患者无法进行手术治疗,一般会根据基因检测结果,使用标准化疗联合西妥昔单抗或贝伐单抗。

化疗带给患者的不良反应较大,还会很快产生耐药。如果出现耐药,会让患者后面的治疗措施陷入被动。

科学家在研究结直肠癌药物的耐药机制时,发现了一个线索:当化疗药物杀死癌细胞时,这些癌细胞在被消灭时会释放ATP分子,ATP分子是细胞的能量货币。这些ATP与病灶内侥幸存活的癌细胞表面的一些受体结合,其中就包含P2X4嘌呤受体。P2X4受体与ATP结合,会激活这些癌细胞的重要生存信号通路,这些癌细胞就对化疗药物产生耐药性,不会被化疗药物杀死,具体机制见下图。

图1.癌细胞给临近癌细胞释放存活的信号

最初被化疗杀死的癌细胞发出“警告”,这个信号被相邻的癌细胞识别,从而迅速做出反应,避免了被药物消灭。这种牺牲自己,成全同伴的行为,居然在肿瘤病灶里发生了,实在不可思议。

如何阻断癌细胞之间的交流?

既然找到了癌细胞之间通风报信的机制,那么是否可以通过一些方式阻断这种信号传递,想办法把癌细胞发出的警告信号拦截了,这样是否会提升化疗药物的疗效呢?

经过研究,科学家发现P2X4受体涉及到mTOR依赖的促进生存程序。具体机制是:临近凋亡的癌细胞产生很多的损伤DNA,此外周围还有很多活性氧,这两个信号激活了存留的癌细胞mTOR生存途径(上图1)。

图2.化疗联合mTOR抑制剂控制肿瘤细胞死亡

所以,在使用化疗药物时,将mTOR抑制剂比如雷帕霉素与化疗联合使用会怎么样呢?动物模型试验中,这种联合用药导致了大量的细胞凋亡,而且肿瘤病灶出现了显著消退。如上图2,化疗药物5-FU和雷帕霉素导致肿瘤病灶大幅缩小。如果单独使用化疗,或雷帕霉素都不可能达到这样的治疗效果。

启示

按照这个研究结果,在化疗时联合mTOR抑制剂依维莫司(雷帕霉素的类似物)等,是否会增强化疗的疗效,延缓化疗的耐药时间呢?研究者所预期的疗效应该是这样的。

不过,目前这项研究是在动物实验中开展的,在人体中运用是怎样的情况,还需要开展相应的临床试验,以摸索不同药物的具体用药剂量、用药周期,以及联合用药可能出现的不良反应等。

参考文献:

Mark Schmitt et al, Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation, Nature (2022).

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