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新型免疫治疗,应答率翻倍,如何免费使用?

对于多种恶性实体肿瘤,PD-1/PD-L1抑制剂这一类新兴的免疫药物极大地改善了患者的生存期。随着这类药物在我国陆续获批,有多种国产PD-1/PD-L1抑制剂被纳入了医保,这类免疫治疗已经是多种恶性肿瘤的重要治疗策略之一。

然而,这类免疫治疗也并非万能。虽然比起化疗等传统治疗,加上免疫治疗能改善不少患者的生存期,但还是会出现耐药。此外,还有不少患者没法通过这些治疗改善病情,也有患者因为突发的严重不良反应而去世。

我们迫切需要更有效更持久的疗法来对抗癌症。癌度今天要给大家介绍的是一种很有潜力的新型疗法:肿瘤浸润淋巴细胞治疗,简称TILs。目前癌度正在协助多种实体瘤病人参与相关的临床试验。

TILS疗法,冉冉升起的希望之星

50%的黑色素瘤存在BRAF基因突变,这种情况可以选择BRAF和MEK的靶向药物组合。MEK基因在BRAF基因下游,通过同时针对两个靶点,部分病人生存期获得了改善。但是随着时间的推移,有不少病人会耐药。

在黑色素瘤的二线治疗中,单用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗或者联合PD-1抑制剂纳武单抗,出现治疗应答和持久获益的比例仅为15%到30%。如果将纳武单抗联合淋巴细胞激活基因3(LAG-3)的抗体药物使用,治疗应答率也并不理想。

尽管有上述的多种药物,50%的晚期黑色素瘤患者仍会在五年内去世。

与PD-1 /PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂相似,TILS疗法最开始也是在黑色素瘤里开展相关研究的。

如图一所示,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法是一种个体化治疗,涉及到肿瘤浸润T细胞的分离和增殖,以及进行清除性化疗后的细胞回输。必要时会使用白细胞介素来辅助治疗。

图1、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法示意图

在之前的临床一期、二期试验里,使用TILs 细胞疗法,36%到70%的病人出现了治疗应答,高达20%的病人出现了持久的完全病理缓解。有研究表明,即使之前使用PD-1抑制剂出现过进展,仍然有36%的病人对TILs细胞疗法出现治疗应答。

接下来是一项包括更多病人的三期临床试验,这一结果刚刚刊登在国际顶级医学期刊《新英格兰医学》上。

治疗应答率翻倍,新的免疫药物值得期待

该三期临床试验纳入了168名患者,86%的病人之前使用过PD-1抑制剂治疗,后面出现了病情复发。这些病人分为两组,一组病人接受肿瘤浸润淋巴细胞疗法TILs,另一组病人接受CTLA-4抑制剂伊匹木单抗。

结果如下图所示,TILs治疗组病人的中位无进展生存期为7.2个月,而伊匹木单抗组的中位无进展生存期是3.1个月,相差了2倍。

图2、两组病人的中位无进展生存时间的区别

在治疗应答率方面差距也很大,TILs组病人治疗应答率是49%,而伊匹木单抗组病人治疗应答率仅为21%。

在中位总生存期方面,两组病人仍然差距很大。TILs疗法的中位总生存时间是25.8个月,而伊匹木单抗组的中位总生存时间是18.9个月。

图3、两组病人的治疗应答情况

在不良反应方面,TILs细胞疗法组比伊匹木单抗组的发生概率大一些。所有使用TILs疗法的病人都出现了三级以上的不良反应,伊匹木单抗组只有57%。TILs组的主要不良反应是化疗相关的骨髓抑制。

向希望进军

这个三期临床试验证实了肿瘤浸润淋巴细胞TILs疗法的优势,相信这个疗法很快会在国外批准上市。不过,任何新型疗法的价格一开始都很昂贵,更何况TILs细胞疗法是非常个性化的治疗措施。PD-1/PD-L1抑制剂这类药物可以规模化地生产和销售,但是TILs则需要针对每一个患者进行细胞采集、培养和回输。能否纳入医保也不好说,即便是纳入医保之后的报销价格也是不低的。

不过现在一个很好的机会窗口:在药物和疗法没获批上市之前,通过参加临床试验来免费使用这些药物和疗法。当然临床试验的入组要求也会越来越高,比如要求病人有一个可评估的实体病灶,以及病人没有在使用其他的药物治疗等。好消息是,如果我们按照规范进行治疗,不胡乱随便加药和用药,还是有很大机会能入组临床试验。

目前TILs疗法正在向多种实体瘤病人敞开大门,包括经过免疫治疗后耐药的小细胞肺癌,EGFR靶向药物治疗耐药后的非小细胞肺癌等。您可以点击下面的“全球临床试验”小程序进行报名,也可关注癌度公众号,联系癌度医学,进行临床试验的报名。

参考文献:

M.W. Rohaan, T.H. Borch, et al, Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma, N Engl J Med 2022;387:2113-25.

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