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教您解读基因检测报告:如何预测PARP靶向药物的疗效?

BRCA1和BRCA2是导致遗传性乳腺癌和卵巢癌的主要基因,5-7%的乳腺癌和10-15%的卵巢癌的发生与这两个基因有关。此外这两个基因还与胰腺癌、前列腺癌、浆液性子宫内膜癌、胃癌的发生风险有关。

奥拉帕利等PARP靶向药物是针对携带BRCA基因突变患者的药物,极大地改善了患者的生存期。然而,研究者发现一个问题,同样是携带BRCA基因突变的患者使用这个药物,疗效差异却很大。

下文中这篇最新的研究得出结论,如果基因突变发生在BRCA基因的结构域,那么患者使用奥拉帕利等靶向药的疗效可能会更好。

BRCA基因突变与PARP抑制剂

BRCA1和BRCA2是两个抑制癌症发生的基因,在基因修复方面有重要作用。如果这两个基因存在突变,携带者就很容易患肿瘤。美国著名演员安吉丽娜·朱莉因为携带BRCA1基因突变,为降低患癌风险,进行了乳腺和卵巢的切除。

研究者用PARP抑制剂对携带这两个基因突变的肿瘤患者进行治疗,相应的机理如下:

图4. BRCA基因突变位置不同的患者使用PARP靶向药物疗效不同。DBD,DNA结合域。

如果患者存在体细胞或胚细胞的BRCA基因突变,那么同源重组修复基因通路上就存在缺陷。如果通过靶向药物将另外一条通路阻断,那么肿瘤细胞就死翘翘了。

但同样是BRCA突变的卵巢癌患者,在使用同样的靶向药物时,有些效果好,有些很快就耐药了,主要的原因是BRCA基因的突变位置决定的。

BRCA基因突变位置影响药物治疗效果

在三期PAOLA-1研究中,对于新确诊的高级别卵巢癌患者,在使用维持治疗时使用贝伐单抗联合奥拉帕利,患者的无进展生存时间可以获得显著延长,但是几乎一半的卵巢癌患者会在五年之内复发。为了研究不同患者使用PARP药物的疗效差异,研究者开展了下面这项研究。

图2.BRCA基因突变的位点分布情况。DBD,DNA结合域。

如上图2所示,尽管都是卵巢癌患者,但是她们的BRCA基因突变不同。这些卵巢癌患者使用铂类化疗联合贝伐单抗治疗产生应答,肿瘤病灶缩小)。后面使用贝伐单抗联合奥拉帕利治疗,具体用药情况如下:

  1. 贝伐单抗每三周用药一次,用药剂量是每公斤体重15毫克,持续用药15个月。
  2. 奥拉帕利每个月用药两次,每次300毫克,持续用药24个月。

在806名卵巢癌患者里,根据BRCA1或BRCA2基因的突变位置,研究者分析了她们使用奥拉帕利药物的疗效。结果显示,不同的BRCA基因突变位点或类型,患者使用靶向药物的疗效存在很大差距。

如下图所示,中位随访25.5个月后,如果患者BRCA基因突变的类型是移码突变,无义突变,或者大片段重排,比起贝伐单抗联合安慰剂,患者能从贝伐单抗联合奥拉帕利维持治疗获益更多。

图3. BRCA基因突变类型不同的患者,使用PARP靶向药物疗效不同

除了突变的类型,突变的位置也很重要。如图4所示,如果患者的BRCA基因的DNA结合结构域发生了突变,那么使用奥拉帕利联合贝伐单抗获益最高,89%的患者两年病情无复发。如果用贝伐单抗联合安慰剂治疗,则只有15%的患者两年病情无复发。

图4. BRCA基因突变位置不同的患者使用PARP靶向药物疗效不同。DBD,DNA结合域。

因此,奥拉帕利靶向药物的疗效,取决于BRCA基因突变的位置,如果突变的位置是在DNA结合区域,则药物的治疗效果就好很多。

认真解读您的基因检测报告

卵巢癌和乳腺癌患者为了寻找靶向药物的治疗机会,多数会进行基因检测,但却对基因检测报告不解其意。一份准确的BRCA基因检测报告,不仅要分析BRCA基因的突变情况,还要分析出BRCA基因的突变位点,比如是不是在DNA结合结构域,以及具体的突变类型。知道这些准确的检测结果,才能更精确地用药。

关于基因检测报告的解读分析,可以联系出具报告的基因检测公司的咨询师。也可以在癌度app,或癌度公众号联系癌度医学顾问咨询详情。

参考文献:

S.I. Labidi-Galy et al, Association of location of BRCA1 and BRCA2 mutations with benefit from olaparib and bevacizumab maintenance in high-grade ovarian cancer: Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial subgroup exploratory analysis, Annals of Oncology (2022).

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