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最棘手的靶向药耐药,如何应对?

EGFR基因突变是肺腺癌最为常见的驱动基因突变,大概50%的肺腺癌患者存在EGFR基因敏感突变。目前,针对EGFR基因突变有多款靶向药物可供选择,靶向药物使用方便,副作用小,其优秀的疗效让很多患者的生存期和生活质量都获得了改善。

然而,耐药始终是会出现的。一旦耐药,病情会出现快速进展,让患者的体质越来越差。而耐药后如果没有更好的治疗措施,患者在无奈之下只能选择化疗,但常常非但控制不住癌症,反而让患者的体质更差。

出现这种结果的根本原因是不同的耐药机制决定了不同的治疗策略。所以,我们需要非常准确地了解耐药的具体原因,从中寻找合适的治疗药物。

肺癌的亚型转化:最棘手的耐药机制

据报道,有3%-14%的肺腺癌在靶向治疗期间会发生向小细胞肺癌的转化。如果患者存在RB1基因和TP53基因的失活突变,则更容易向小细胞肺癌转化。一旦出现亚型转化,患者成为转化型小细胞肺癌(T-SCLC),通常表现为对EGFR靶向药物的耐药,患者预后也比较差。

图片来源(摄图网)

目前,小细胞肺癌的标准治疗是使用依托泊苷联合铂类化疗。当肺腺癌患者使用靶向药物耐药后转化为小细胞肺癌,一般会使用这个治疗方案。然而获益并不好,尽管54%的患者有治疗应答,但中位无进展生存时间仅有3.4个月。

PD-L1抑制剂已经用于小细胞肺癌的治疗,因此研究者启动了这样一项研究,通过分析使用免疫治疗的转化型小细胞肺癌患者的特点,来研究免疫治疗对这种肺癌亚型的治疗效果。

治疗有效,注意识别药物组合

入组这项临床试验的患者共计47名,这些患者都存在EGFR基因突变,均为转化型小细胞肺癌(T-SCLC),且都接受过靶向药物治疗。其中11名患者在后续治疗中使用了免疫治疗(I/O组),其余36名患者没有使用免疫治疗(非I/O组)。

11名使用免疫治疗的患者中,有9名患者用药为PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、贝伐单抗、卡铂和白蛋白结合型紫杉醇。另外两名患者使用阿替利珠单抗、依托泊苷和卡铂治疗。11个使用免疫治疗的患者,整体治疗应答率为73%,有8名患者治疗产生疗效。

相比没有使用免疫治疗的患者,使用PD-L1抑制剂免疫治疗的患者,无进展生存时间从4.1个月延长至5.1个月,延长了1个月。总生存期区别较大,使用免疫治疗的I/O组中位总生存期为20.2个月,没有使用免疫治疗的非I/O组,中位总生存期为7.9个月。

另外,研究者发现,EGFR的突变影响了无进展生存期。如果患者有EGFR基因的L858R点突变,无进展生存期显著长于EGFR基因的19del突变。如果患者PD-L1表达为阳性,中位无进展生存期是6个月,如果患者的PD-L1表达为阴性,中位无进展生存期是3.7个月。

综上得出结论,如果肺腺癌转化为小细胞肺癌,使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗,联合贝伐单抗、卡铂等药物是一个有效的治疗策略。

图片来源,摄图网

启示

总结上文内容,有以下几点启示:

  1. 转化型小细胞肺癌是比较特别的肺癌亚型,预后较差。患者使用靶向药物耐药后,建议提取新发的病灶样本活检,进行病理分型。如果出现了转化为小细胞肺癌的情况,使用肺腺癌的化疗药物措施是无效的。
  2. 如果出现了转化型小细胞肺癌,主要的治疗方式是PD-L1抑制剂、化疗和贝伐单抗联合使用。在小细胞肺癌的用药方案里,往往没有贝伐单抗,这个研究告诉我们,贝伐单抗是可以用的。
  3. 在必要的时候进行基因检测,以明确具体的耐药机制,才能决定后续的治疗方案。

参考文献:

C-Y. Zhang, et al., A potential treatment option for transformed small-cell lung cancer on PD-L1 inhibitor-based combination therapy improved survival, Lung Cancer (2022)

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