随着医学技术不断发展，目前有效的癌症治疗手段也越来越多。以PD-1、PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法更是大展身手，让很多患者从中受益。

虽然免疫治疗疗效可观，但也存在一些局限性，在很多实体肿瘤的治疗中，免疫治疗的应答率并不高。

目前，临床上一般通过PD-L1蛋白表达水平，肿瘤突变负荷TMB，或微卫星高度不稳定性MSI这些指标来确定患者是否能从免疫治疗中获益。符合获益标准的患者的比例并不多，这些标志物也不是绝对准确。PD-L1表达阴性的患者使用免疫治疗也可能有效，而PD-L1高表达的患者使用免疫治疗也可能无效。

因此，如何提升PD-1、PD-L1抑制剂的治疗有效率，成为临床专家的关注焦点。研究者开始着眼于药物组合，比如化疗或放疗与免疫治疗的组合。

下文的这项研究是在美国科罗拉多大学癌症中心开展的，针对晚期黑色素瘤患者，开展了3年的临床试验。通过将PD-1抑制剂帕博利珠单抗与一种化疗药物全反式维甲酸组合，总体的治疗应答率达到了71%，研究成果发布在《临床癌症研究》杂志上。

药物组合提升免疫治疗的应答率

黑色素瘤患者有一种来自骨髓的抑制细胞，这些细胞会对癌症细胞诱导的免疫产生抑制，所以研究者设想通过药物来专门对付这种细胞，看看是否能改善免疫治疗的应答率。这种药物是全反式维甲酸（ATRA），是靶向骨髓来源抑制细胞的化疗药物。

图1.临床试验设计与用药措施

这项二期临床试验入组了24名患者，入组时46%的患者发生了转移，75%的患者之前未接受过任何治疗。

治疗方法是在患者前4次用药时，将PD-1抑制剂帕博利珠单抗与全反式维甲酸（ATRA）联合，如图1所示。具体用药剂量：全反式维甲酸（ATRA）每平方米体表面积150毫克，帕博利珠单抗每3周用药一次，每次200毫克。

总体中位无进展生存期为20.3个月，总体的治疗缓解率为71%。而帕博利珠单抗单药治疗黑色素瘤的应答率仅为40%左右。两者相比，应答率提升了近一倍。

图2.治疗药物组合实现了很好的效果

如上图2所示，组合用药的治疗效果远超单药PD-1抑制剂，疾病控制率达到了88%。其中50%的患者可见病灶全部消失，达到了完全缓解。生存概率一年以上的比例超过80%。

更难得的是这种药物组合不会增加毒性，最常见的副作用是头痛，治疗结束后就会消失。

肿瘤免疫治疗有效率提升八成，只需联合这种常见药