胃癌是一种发病率较高的恶性肿瘤，其发病率在全球排名第五，死亡率排名第四。胃癌治愈的最佳选择是根治性切除手术。在以往的临床试验研究中，在手术前使用新辅助化疗，可以降低手术前肿瘤病灶的分期，减少手术后复发的风险。

在最近的一些III期临床试验中，PD-1抑制剂免疫疗法与化疗搭配使用，可显著延长晚期胃癌患者的生存时间，降低死亡风险。在新辅助治疗中使用PD-1抑制剂以提高手术完全切除率，这一治疗策略已被广泛用于肺癌，但在胃癌中鲜有报道。

三药联用新辅助治疗

今天的报告是国内临床专家在《自然》杂志子刊上发表的一项研究，将PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、抗血管生成靶向药物阿帕替尼和化疗药物S-1替吉奥以及奥沙利铂联合用在局部晚期胃癌的新辅助治疗策略中。这三种不同机制的药物联合使用，其疗效让人眼前一亮。

2019年5月至2021年8月期间，该临床二期试验共招募了25名局部晚期胃癌患者，年龄在48岁到70岁之间。

所有患者均完成了新辅助治疗和手术，然后再进行了相应的医学评估。其中4名患者不能进行手术，2名患者拒绝手术，有19名患者接受了手术并评估了病理反应情况。

图1、临床研究患者的治疗总体情况

亮眼疗效

• 11名cT4aN+的局部晚期患者，81.8%实现了影像学的肿瘤降期，27.3%的患者有部分应答，8名患者病情稳定。其中9名患者接受了R0切除手术。有2名患者在手术的时候发现有腹膜转移，因此这2名患者的手术是姑息性手术。中位随访时间至26.7个月时，9名接受根治性手术的患者，7名仍存活，5名患者没有出现复发。
• 14名cT4bN+的局部晚期患者，10名实现了影像学的肿瘤降期，28.6%的患者评估为部分缓解。12名符合手术的患者有8名接受了根治性手术，1名患者手术中发现腹膜转移，3名患者经外科医生评估不能完全切除。中位随访时间至23.7个月时，8名接受手术的患者中，4名没有复发，其中5名患者还活着。

图2、肿瘤病灶在新辅助治疗的缩小情况

总体的治疗情况很不错，三药联用新辅助治疗，为很大一部分局部晚期胃癌患者争取到了手术机会。

哪些指标预示着好疗效？

在这25名患者中，19名患者可评估病理反应。对这些患者检测了PD-L1蛋白表达、微卫星不稳定性情况（MSI），以及ERBB2（HER2）的基因扩增情况。

从完全和主要病理缓解率方面（也就是切除的肿瘤里有多少存活的癌细胞）来看，病理缓解情况与PD-L1表达、MSI和肿瘤突变负荷TMB显著相关。

5名达到主要病理缓解（MPR）的患者，相应的分子生物指标如下：

• 2例患者是MSI-H（微卫星高度不稳定），同时PD-L1表达为阳性；
• 1例患者是MSI-H，但是PD-L1表达为阴性。
• 1例患者是微卫星稳定（MSS），但是PD-L1为表达阳性，同时HER2基因有扩增。
• 1例患者是微卫星稳定（MSS），而且PD-L1表达为阴性。

图3、生物标志物与病理缓解情况

这些情况表明，尽管基因检测的相关指标越好，患者可以达到完全病理缓解的概率越大，但是即便相关的标志物为阴性，也是有受益的可能性。

讨论与启示

这一临床试验入组的患者数量不是很多，但是效果很让人惊喜。尤其是咱们国家很多胃癌患者发现时就是晚期，如果能通过目前市面已经获批的这些药物组合，经过几个疗程的新辅助治疗，实现影像学肿瘤分期降期，再施行治愈性手术切除，这无疑是最好的结果。

如果患者想尝试这种治疗策略，可以与主治医生沟通，以评估患者的基本情况，判断是否适合这种治疗策略；也可以考虑通过参加临床试验的方式来进行治疗。

参考文献：

Song Li et al,. Neoadjuvant therapy with immune checkpoint blockade, antiangiogenesis, and chemotherapy for locally advanced gastric cancer. Nat Commun. 2023 Jan 3;14(1):8.

加硒教授微信：623296388，送食疗电子书，任选一本