2023 ELCC｜步步为营，KRAS G12C突变靶向研究新突破

欧洲肺癌大会（ELCC）是肺癌领域受业界关注的重要学术会议之一。2023年ELCC于当地时间3月29日~4月1日在丹麦哥本哈根+线上举行。近两年来，KARS G12C靶向疗法已有两款药物获批上市，打破了KRAS G12C突变经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗局面。2023 ELCC大会上，Study-436和KRYSTAL-1公布最新结果。

纳入情况较差患者，

Study-436研究OS结果更新

背景：Study-436是一项关于Sotorasib的全球研究计划。Sotorasib是一种首创KRAS G12C抑制剂，已在近50个国家获批，可用于既往经治KRAS G12C突变转移性NSCLC患者。Study-436研究显示，中位真实世界无进展生存期为6.7个月（95%CI，4.6~8.3），与III期CodeBreak 200研究中位PFS相近（5.6个月）。2023 ELCC大会上，研究者公布了Study-436研究总生存期（OS）结果和安全性更新数据。

方法：研究纳入来自6个国家49个中心的患者，关键入组标准包括ECOG PS评分≤2、经治疗的脑转移或稳定脑转移患者、无其他的治疗选择。主要终点为Sotorasib（口服，960 mg，每日一次）的安全性。关键次要终点包括OS。

试验设计

结果：共有147例患者接受Sotorasib治疗。基线时，患者既往接受了中位线数为2（范围，0~8）的抗肿瘤治疗。37例（25.2%）患者ECOG PS评分为2，48例（32.7%）患者有中枢神经系统（CNS）转移史。

基线特征

中位随访为13.6个月，中位OS为9.5个月。在各亚组中，ECOG PS为0或1患者（vs ECOG PS为2）、至多两线（vs 两线以上）抗肿瘤治疗方案患者、既往吸烟者（vs 当前吸烟者）的中位OS在数值上更优。有或无CNS转移史患者的中位OS相当。

OS结果及亚组分析

≥3级以上治疗相关不良事件发生率为21.1%，最常见不良事件为腹泻、恶性、ALT升高和呕吐。

安全性分析

结论：Study-436研究纳入传统临床试验常被排除的患者，包括ECOG PS评分为2和有合并症等患者。在其他标准疗法不可用的情况下，接受Storasib治疗患者的中位OS为9.5个月，有或无CNS转移患者的中位OS相当。安全性结果与既往研究报道一致，未出现新的安全性事件。

KRYSTAL-1研究：突变等位基因频率清除率

≥90%患者PFS更优

背景：KRAS G12C突变发生于约14%的肺腺癌中。Adagrasib是一种KRAS G12C抑制剂，具有良好的特征，包括半衰期较长（23小时）、剂量依赖性药物动力学和中枢神经系统渗透性。II期KRYSTAL-1研究队列A中，Adagrasib在KRAS G12C突变经治晚期NSCLC中显示出较好的临床活性：客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%；耐受性良好。

方法：既往经治KRAS G12C突变患者接受Adagrasib治疗（600mg，口服，BID）。主要终点是ORR，次要终点包括无进展生存期（PFS）、OS、安全性。探索性分析包括基线时、第二个周期第一天、第四个周期第一天（C4D1）时可检测ctDNA患者的临床应答，同时研究者也评估了可评估人群的突变等位基因频率清除率（MAFC），通过液滴数字PCR评估KRAS G12C突变ctDNA。

试验设计

结果：2021年10月15日数据截止时，队列A纳入116例患者，中位随访时间为12.9个月，中位年龄为64岁，56%患者为女性，既往治疗线数为中位2线。盲态独立中心评估（BICR）的ORR为43%，DCR为79.5%，中位PFS为6.5个月（95%CI 4.7~8.4），随着随访时间的延长（截止至2022年1月15日），中位OS为12.6个月（95%CI 9.2~19.2）。

试验流程图和基线特征

任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为97%，最常见（>40%）TRAE包括腹泻（63%）、恶心（62%）、呕吐（47%）和疲劳（41%）。3-4级TRAE发生率为43%，最常见（≥5%）的是血清脂肪酶增加（6%）和贫血（5%）。2例患者发生5级TRAE；8例（7%）患者因TRAE导致停药。

在MAFC可评估患者（n=35）中，89%（31/35）患者C4D1时MAFC≥90%，这些患者由BICR评估的ORR为68%（21/31），C4D1时MAFC＜90%患者的ORR为0。

MAFC可评估人群疗效分析

所有应答者与MAFC≥90%相关。与C4D1时MAFC＜90%患者相比，C4D1时MAFC≥90%患者的PFS更优。

探索性分析

结论：Adagrasib在既往经治、KRAS G12C突变NSCLC患者中显示出良好的疗效和可控制的耐受性。研究提示，客观缓解和PFS改善与MAFC≥90%相关，但需要更多研究进一步确认临床应答与MAFC的相关性。关于Adagrasib对比化疗用于经治KRAS G12C突变NSCLC的III期KRYSTAL-12试验正在进行中（NCT04685135）。临床试验信息：NCT03785249。