AACR出炉！同步登顶《柳叶刀》！K药攻破胆道恶性肿瘤

2023年4月16日，2023年美国癌症研究协会（AACR）年会的临床研究全体大会（Clinical Trials Plenary Session）公布了默沙东PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期胆道恶性肿瘤（BTC）的III期KEYNOTE-966研究的最终分析结果。

结果显示， 中位随访25.6个月时，接受帕博利珠单抗（Pembrolizumab， 国内商品名“可瑞达”）+吉西他滨和顺铂（GC）相比安慰剂+GC一线治疗晚期胆道恶性肿瘤（BTC）显著改善患者中位总生存期（mOS），mOS为12.7（11.5-13.6）个月，对照组mOS为10.9（9.9-11.6）个月，死亡风险降低17%（HR 0.83; 95%CI 0.72–0.95, p=0.0034）；25%帕博利珠单抗+GC治疗组患者在24个月时仍存活（对照组18%）¹。

KEYNOTE-966: 最终OS数据分析结果¹

KEYNOTE-966研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究（NCT04003636），旨在评估帕博利珠单抗联合GC化疗方案对比安慰剂联合GC方案一线治疗晚期或不可切除胆道恶性肿瘤患者的疗效和安全性。研究设立OS为主要研究终点，次要终点包括无进展生存期（PFS）（BICR， 盲态独立中心评估）和客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）和安全性。

KEYNOTE-966研究设计¹

KEYNOTE-966研究共纳入1069例不可切除局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤患者，按1:1比例进入治疗组或对照组。患者接受帕博利珠单抗（200mg，静脉注射，每3周1次）或安慰剂， 以及吉西他滨（1000mg/m²，静脉注射，第1和第8天用药，每3周）+顺铂（25 mg/m²，静脉注射， 第1和第8天用药，每3周）。帕博利珠单抗和安慰剂的疗程为35个周期；或在出现疾病进展，不可耐受毒性，或患者主动要求退出研究时终止。所有患者持续接受吉西他滨直到出现疾病进展，不可耐受毒性，患者主动要求退出研究。顺铂疗程不超过8个周期。

研究分层因素包括地区（亚洲，非亚洲），疾病阶段（局部晚期，转移性），和原发灶位置（胆囊癌，肝内胆管癌和肝外胆管癌）。

KEYNOTE-966研究人群基线特征¹

亚组分析结果显示，各亚组OS获益与研究整体人群OS获益一致。亚洲和非亚洲人群皆显示获益，OS获益趋势也无论PD-L1表达情况，但肝内胆管癌人群的HR为0.76（0.64-0.91），提示该组人群从免疫联合化疗方案中得到的OS获益可能更大。

KEYNOTE-966各亚组OS分析结果¹

帕博利珠单抗+GC组方案的第一次中期分析（IA1）的中位PFS（mPFS）为6.5 （5.7-6.9）个月，GC对照组的mPFS为5.6（5.1-6.6）个月， 疾病进展或死亡风险降低14%（HR 0.86; 95% CI 0.75–1.00， p=0.0225）。25%治疗组患者在12个月时没有出现疾病进展，对照组为20%。

帕博利珠单抗+GC组与对照组最后分析（FA）的 ORR分别为29%（25%-33%）和28% （25%-32%），DoR分别 8.3（6.9-10.2）个月和 6.8（5.7-7.1）个月。在12个月时，治疗组有38%的患者保持持续应答（对照组27%）, 而在24个月时，治疗组仍有18%的患者保持应答，是对照组（6%）的三倍。

KEYNOTE-966：ORR & DOR¹

在安全性方面， 治疗组和对照组的3-4级不良事件分别为79%和75%，治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为70%和69%。

KEYNOTE-966：TRAEs和免疫相关AEs¹

KEYNOTE-966是首个，也是目前唯一一个公布结果的PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期胆道恶性肿瘤的全球多中心III期临床研究。

胆道恶性肿瘤包括肝内胆管癌（ICC）、胆囊癌、肝外胆管细胞癌和肝门部胆管癌，其中ICC约占原发性肝癌的10%-15%。相比占所有肝癌85%-90%的原发性肝细胞癌（HCC），ICC的恶性化程度更高。此外，70%胆道恶性肿瘤患者确诊时已为晚期，患者预后差，治疗手段有限，中位OS不超过1年， 五年生存率在5%到15%之间。

中国是全球肝癌发病率和死亡率最高的国家，也是胆道恶性肿瘤发病率最高的国家之一。帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）已于2022年10月在国内获批单药用于既往索拉非尼或奥沙利铂经治的晚期HCC。KEYNOTE-966将吹响K药正式进军一线肝胆肿瘤治疗的号角，也有望进一步提升我国胆道恶性肿瘤和肝癌的整体治疗水平。

KEYNOTE-966也是继KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-590、 KEYNOTE-048、KEYNOTE-826和KEYNOTE-894研究之后，又一个显示K药联合化疗一线治疗晚期恶性肿瘤可以带来显著OS获益的III期临床研究。