癌症康复-广东爱硒健康管理有限公司官网肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因¹，可切除肺癌患者的5年生存率为68%（IB期）~ 36%（IIIA期），提示众多早期肺癌患者的治疗失败²。传统化疗手段在非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗和新辅助治疗方面仅分别提高5.4%和5%的5年生存率³⁻⁴。
随着NSCLC治疗手段的不断创新，早期NSCLC的治疗已进入靶向治疗和免疫治疗时代，其中以ADAURA研究⁵为代表，奥希替尼成为首个获批用于辅助治疗的靶向治疗药物；以CheckMate-816研究和IMpower010研究为代表⁶⁻⁷，纳武利尤单抗和阿替利珠单抗分别成为首个获批用于新辅助治疗和辅助治疗的免疫药物。
遗憾的是，这两项研究仅分别探索了新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的疗效，从围术期治疗来看，新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的全程应用是否可行，是否会进一步提高患者预后，这些成为目前临床亟待解决的问题。目前全球针对围术期免疫治疗的III期研究主要在入组人群、新辅助疗程、辅助治疗时长等方面存在差异，以探寻围术期免疫治疗的最佳方式。
本次AACR大会，AEGEAN⁸作为首个公布结果的探索“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式的III期研究，针对II-IIIB期手术可切除的NSCLC患者，采用了术前4个周期新辅助免疫及术后12个周期的辅助免疫治疗方案，为围术期免疫治疗提供了新的思路。
AEGEAN 研究（NCT03800134）是一项随机、对照、双盲、国际多中心 III 期临床试验，评估了无EGFR及ALK突变的可切除 IIA – IIIB（N2）期NSCLC患者使用度伐利尤单抗进行“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”方案的疗效与安全性。
图1 AEGEAN研究设计
研究共纳入802例患者，1:1随机分配至试验组和对照组（试验组：新辅助治疗度伐利尤单抗1500mg+含铂双药化疗Q3W，持续4周期，辅助治疗度伐利尤单抗1500mg Q4W，持续12周期；对照组：新辅助治疗安慰剂+化疗，辅助治疗安慰剂）。分层因素为疾病分期（II期 vs. III期）和PD-L1表达情况（<1% vs. ≥1%），研究主要终点为 病理完全缓解（pCR）率 及无事件生存期（ EFS），关键次要终点为 主要病理缓解（MPR）、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、安全性和生活质量。
本研究疗效分析采用的是排除已知EGFR或ALK阳性的mITT人群（modified ITT, n=740），mITT人群最终接受手术治疗的比例约为80%。安全性分析采用的是至少接受1个周期研究药物治疗的ITT人群（n=799）。进行本次pCR期中分析（IA）的条件是~400例mITT患者有机会接受手术治疗（实际n=402）。最终分析的条件是所有mITT人群有机会接受手术治疗（实际n=740）。
在首次计划的EFS中期分析中，中位随访时间为11.7个月，数据截至2022年11月10日。试验组和对照组mITT人群分别入组366例和374例患者，最短随访时间为6.7个月。
基线特征
两组基线在疾病分期、PD-L1表达水平和新辅助铂类化疗情况间均衡，III期患者占比较大，约为70%。III期N2患者占比接近50%。
图2 mITT人群基线特征
在新辅助治疗阶段，试验组和对照组分别有100%和99.2%的患者接受治疗，其中完成4周期化疗的患者分别为84.7%和87.2%，完成4周期度伐利尤单抗/安慰剂的患者分别为86.9%和88.5%；在手术治疗阶段，进行手术的患者分别为80.6%和80.7%，其中完成手术的患者分别为77.6%和76.7%，这其中R0切除率分别为94.7%和91.3%；在辅助治疗阶段，进行度伐利尤单抗/安慰剂治疗的患者分别为65.8%和63.4%，其中完成治疗的患者分别为24%和21.1%，停止治疗的患者分别为18.6%和18.7%，正在进行的患者分别为23.2%和23.5%（见图3）。
图3 治疗情况
研究终点
研究的主要研究终点，BICR评估的EFS成熟度为31.9%。试验组和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月（HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039）（图4）。此外，各亚组EFS结果也均显示出试验组的治疗获益趋势（图5）。值得注意的是，不论基线PD-L1 表达水平如何，均能观察到EFS获益。不同的新辅助铂类化疗并不影响EFS获益（图6）。
图4 EFS结果
图5 亚组EFS结果
图6 不同新辅助铂类制剂的EFS结果-预设亚组分析
试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异值为13%（95%CI 8.7%-17.6%），P=0.000036；MPR率分别为33.3%和12.3%，差异值为21%（95%CI 15.1%-26.9%），P=0.000002（图7）。而且各亚组pCR均有获益（图8）。
图7 病理缓解情况
图8 各亚组pCR情况
安全性
安全性方面，试验组和对照组分别纳入至少接受1周期研究药物治疗的400例和399例ITT患者，试验组与对照组所有不良事件（AE）的发生率分别为96.5%和94.7%，其中3或4级AE发生率分别为42.3%和43.4%。与治疗相关的AE发生率分别为86.5%和80.7%，其中3或4级AE的发生率分别为32.3%和33.1%。
免疫治疗相关AE的发生率分别为23.5%和9.8%，其中3或4级AE的发生率分别为4%和2.5%（见图9）。两组之间常见AE发生率相似（见图10），与既往已知AE谱一致。
图9 不良反应汇总
图10 常见AE
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与单独使用新辅助化疗相比，围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗显著改善了可切除 NSCLC 患者的 pCR 和 EFS：
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预定义的各亚组均一致获得了pCR和EFS的改善；
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围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗的安全性可控，与度伐利尤单抗和化疗的已知安全性一致；
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AEGEAN是第一个提示围手术期免疫治疗+新辅助化疗具有显著临床获益的3期临床试验；
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围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗是可切除NSCLC患者的潜在新疗法。
AEGEAN研究作为首个取得阳性结果的新辅助免疫+化疗，并在手术之后进行辅助免疫治疗的3期研究，让我们看到了这种“夹心式”治疗方式所带来的生存获益，同时也进一步的确定了新辅助免疫和辅助免疫带来的获益，同时该治疗方式安全可控，将会给驱动基因阴性患者带来生存获益。
基于研究结果，可以发现以下两点：
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AEGEAN研究入组III期N2 NSCLC患者占比接近50%， N2 NSCLC淋巴结已转移到同侧纵隔和/或隆突下淋巴结，最终仍然取得了高切除率和良好的EFS疗效，证明了AEGEAN作为新辅助+辅助治疗方案对淋巴结转移有很好控制效果。尽管N2患者占比高，但研究的pCR率也获得了显著提高，说明AEGEAN方案在病理缓解层面上也具有不错的效果；
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在PD-L1亚组分层分析中，观察到PD-L1表达越高，EFS获益越明显，PD-L1是否能够作为NSCLC围术期研究的biomarker？
AEGEAN研究双终点的成功为度伐利尤单抗在围术期治疗的应用奠定了基础，未来这一治疗模式或可改变可切除NSCLC患者的临床实践格局。
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