郑州大学第一附属医院宗红教授：晚期胆道恶性肿瘤治疗添新证，信迪利单抗联合安罗替尼获指南推荐

前言

专家简介

研究背景

BTC迄今为止仍缺乏有效的二线治疗方案，化疗仍是主要的治疗手段，但目前标准FOLFOX方案的中位OS为6.2个月，中位PFS为4个月，有效率仅为5%^[3]。TOPAZ-1^[4]研究的成功为ICIs在BTC一线治疗提供了全新的方向，度伐利尤单抗联合化疗可带来显著的生存获益；然而ICIs单药在BTC二线治疗中疗效差异较大，有效率为3%到13%，中位OS为5.2-7.4月^[5]，且尚未获得一致性认可的临床疗效。因此，晚期BTC迫切需要开发新的二线治疗策略。既往PD-L1抑制剂联合安罗替尼^[2]二线治疗BTC显示出了良好的疗效和安全性，本研究验证了PD-1抑制剂信迪利单抗联合安罗替尼二线治疗BTC的可行性，为这一类难治性肿瘤的治疗再添新的证据，值得进一步开展更大规模的临床研究。

研究设计

本研究是一项单臂、单中心II期临床研究，计划纳入20例经一线化疗后出现进展的晚期BTC患者，采用信迪利单抗（200mg, ivgtt, d1, q3w）联合安罗替尼（12 mg, po, qd, d1-d14, q3w）治疗。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS，客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性，探索指标为疗效与基因组图谱和肠道微生物组之间的关系。

研究结果

2019年8月至2020年12月，研究共筛选了29例患者，其中20例符合入排标准并接受用药。截至2021年12月31日，中位随访时间为12.5个月，中位OS为12.3（95%CI：10.1-14.5）个月，中位PFS为6.5（95%CI：4.2–8.8）个月（图1）。根据RECIST 1.1标准，6例患者达到部分缓解（PR），13例为疾病稳定（SD），ORR为30%，DCR为95%。本研究中信迪利单抗联合安罗替尼安全性良好，3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为20%，包括高血压（10%），γ-谷氨酰转肽酶升高（5%），血清碱性磷酸酶升高（5%），谷草转氨酶升高（5%）和丙氨酸氨基转移酶升高（5%），没有4-5级TRAE发生。

图1

本研究同时进行了深入的生物标志物分析，以确定潜在的疗效预测因子，为精准治疗和优势人群筛选提供指导和借鉴。研究发现，相较于PD-L1 CPS＜10的患者，PD-L1 CPS≥10患者的OS和PFS获益显著（图2）。AGO2的突变与OS的显著获益相关（图3），患者体内肠道菌群Serratia Marcescens和Raoultella Planticola的低富集与OS的获益相关（图4-5）。

图2

图3

图4

图5

研究总结

本研究中，信迪利单抗联合安罗替尼二线治疗晚期BTC展现出卓越的初步抗肿瘤活性和可控的安全性，为BTC的二线治疗提供了靶免联合治疗的新证据。研究中纳入的生物标志物分析可能有助于阐明该方案对难治性BTC患者的潜在作用。