升板有例，抗癌无忧 | 立竿见影，海曲泊帕联合方案高效治疗原发中枢神经系统淋巴瘤患者重度CTIT

前言

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病例资料

一般资料：患者男，37岁。

主诉：四肢乏力站立不稳数月。

现病史：患者数月前无明显诱因出现四肢乏力，站立不稳，伴有神志淡漠，偶有头痛及恶心呕吐，可自行缓解。2022年5月5日至当地医院神经外科就诊，头颅CT显示：前颅窝近中线占位；头颅平扫增强：右额叶近中线旁占位、侵犯邻近胼胝体，倾向于恶性肿瘤。后行占位切除术，2022年5月11日外院病理诊断“右额肿瘤”DLBCL，免疫组化显示肿瘤细胞CD20+，CD3-，GFAP-，Olig2-，Ki-67（90%），H3K27M-，IDH1-，LCA-。“胼胝体占位”病理诊断DLBCL，免疫组化显示CD20+, CD3-, CD5-, CD19+, BCL2-, BCL-6（80%）, C-MYC（10%）, MUM1+, CD10+, P53（70%）, CK-, S-100-, VIM-。C-MYC、BCL-2和BCL-6 FISH检测阴性。

患者于2022年6月1日至我院，PET-CT显示：胼胝体膝偏右侧局部术后，边缘局灶性高代谢灶；右侧侧脑室旁脑实质代谢较对侧增高，符合淋巴瘤浸润；可能与淋巴瘤相关病变小脑蚓部代谢不均匀增高，首先考虑生理性摄取，淋巴瘤浸润待排，建议结合MR检查；双侧颈部、颌下多发淋巴结显示，代谢轻度增高，首先考虑炎性病变可能。现为进一步治疗返院，拟以“DLBCL”收住我科。

既往史：既往体健，否认疾病史。

个人史：否认疫区疫水接触史；无吸烟史；无饮酒史。

家族史及婚育史无特殊

神志清楚，精神可，皮肤粘膜无黄染、瘀点瘀斑，额骨局部呈术后改变，心肺无特殊，双下肢无水肿。

血常规：白细胞计数 9.63×10⁹/L ↑，中性粒细胞（%） 81.0% ↑，淋巴细胞（%） 13.2% ↓，中性粒细胞计数7.80×10⁹/L ↑，红细胞计数4.95×10¹²/L，血红蛋白150g/L，血小板计数185×10⁹/L。

骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，粒红比0.90:1。粒系增生明显活跃，核左移，嗜酸粒细胞可见。AKP积分：31分/100N.C.。红系增生明显活跃，以中晚幼红为主，成熟红细胞形态大小未见明显异常。巨核系增生明显活跃，血小板散在或成簇可见。髓片和血片淋巴细胞分别占10%和32%，以成熟淋巴细胞为主。流式细胞术检测未见明显异常造血干细胞群体。“骨髓活检”造血细胞三系增生基本正常范围，未见异型成分。

DIC筛查：APTT 27.6秒，PT 11.5秒，INR 0.97，TT 18.5秒，Fg 2.7g/L。纤维蛋白降解产物5.8mg/L ↑，D-二聚体定量 1.77mg/L ↑。

*APTT，活化部分凝血活酶时间；PT，凝血酶原时间；INR，国际标准化比值；TT，凝血酶时间；Fg，纤维蛋白原。

肝肾功能电解质：乳酸脱氢酶223IU/L ↑，血清铁8.0μmol/L ↓，铁饱和度16.2% ↓。

病毒相关指标：EB病毒VCA IgA 阳性(+) 。

颅脑增强MRI：额骨术后改变可能，左侧额部硬膜外积液；右侧额叶、侧脑室体、前角旁及胼胝体膝部多发占位，伴局部脑水肿；两侧额叶多发腔隙灶，请结合临床，短期随诊。

图1 头部MR增强结果

PET-CT：①淋巴瘤病变。淋巴瘤基线评估：胼胝体膝偏右侧局部术后，边缘局灶性高代谢灶；右侧侧脑室旁脑实质代谢较对侧增高，符合淋巴瘤浸润；②可能与淋巴瘤相关的病变。小脑蚓部代谢不均匀增高，首先考虑生理性摄取，淋巴瘤浸润待排，建议结合MR检查；双侧颈部、颌下多发淋巴结显示，代谢轻度增高，首先考虑炎性病变可能，随诊；③其他病变：1、额骨局部缺损，呈术后改变；2、双侧口咽扁桃体代谢增高，首先考虑炎性病变可能；3、右侧甲状腺小结节，代谢不高，随诊；4、双肺散在小斑片影；5、肝右叶钙化灶；左肾钙化灶；6、右肾上腺外侧肢小结节，代谢不高，随诊；7、前列腺增大。

图2 PET-CT结果

原发中枢神经系统DLBCL

肿瘤治疗经过

图3 肿瘤治疗过程图

CTIT治疗经过

图4 血小板随治疗的变化

本例患者为原发中枢神经系统DLBCL，根据2023年《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》¹，含有大剂量甲氨蝶呤的联合化疗方案是目前的一线选择。该患者基因型为MTHFR 677 C/C，但使用大剂量甲氨蝶呤治疗后出现急性肾功能不全，经对症支持治疗后恢复，并在后续疗程予以及时调整治疗方案。

值得注意的是，首次抗肿瘤治疗后，患者血小板持续下降，出现III级血小板减少症，予以rhTPO单药治疗，但效果不佳；后续血小板进一步降低，出现IV级血小板减少，严重时血小板计数低至20×10⁹/L左右。考虑到患者病情紧急，出血风险较高，加用TPO-RA。海曲泊帕是国产原研口服小分子二代TPO-RA，机制上可与rhTPO发挥协同作用。

采用海曲泊帕联合rhTPO治疗4天后，血小板计数显著提升并保持上升趋势，后采用单药口服海曲泊帕5mg/d一周后，血小板恢复至正常水平，随访期间患者血小板保持稳定。在传统升板类药物疗效不佳或无效情况下，海曲泊帕联合及单药方案可为CTIT患者带来良好选择，帮助患者抗肿瘤治疗进程顺利推进。

专家点评

病例点评专家

王黎教授：对于CTIT，《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》²、《中国临床肿瘤协会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2022）》³等多种共识或指南推荐无出血患者在血小板计数低于75×10⁹/L 时即可给予rhIL-11、rhTPO或TPO-RA治疗。其中rhIL-11性价比较高，但存在升板效率不佳和心脏毒性等问题；rhTPO也是临床常用治疗手段，但本例患者接受治疗后未达到预期疗效，甚至血小板减少症状进一步加重。

海曲泊帕是一种小分子TPO受体激动剂，作用机制为激活TPO-R依赖的STAT和MAPK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成，且其TPO受体结合位点与内源性TPO不同，结合于TPO受体的跨膜区。

既往已有研究证实海曲泊帕联合rhTPO能明显增强MPL下游通路信号强度⁴，二者在促进血小板生成方面具有潜在的累加效应，因此综合指南推荐、既往研究及实践情况，临床及时调整了用药策略，结果也非常符合预期，血小板明显提升的同时保证了后续抗肿瘤治疗的顺利进行。

王黎教授：淋巴瘤患者接受化疗、免疫疗法、造血干移植等治疗时均可伴发血小板减少症。化疗药物可通过影响血小板生成、引起血小板清除增加等多种机制导致血小板减少，据统计，24.4%的NHL患者化疗过程中可能产生CTIT⁵。免疫治疗方面，嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法是近年来淋巴瘤领域热点探索方向，但该疗法CTIT发生率高达51%⁶，这可能与患者须接受化疗为主的预处理方案治疗、骨髓造血储备不佳、发生细胞因子释放综合征（CRS）等有关。

造血干细胞移植仍是目前唯一能够治愈淋巴瘤的方案，血小板减少是其常见并发症，可能与巨核细胞减少和血小板破坏增多有关，巨核细胞产生减少的原因主要包括干细胞输注不足、植入失败、疾病复发、骨髓纤维化等，血小板破坏增多则主要与移植物抗宿主病（GVHD）、感染、药物治疗等有关⁷。

CTIT可对淋巴瘤患者产生多方面影响。CTIT是减少化疗剂量强度的原因之一，可导致化疗疗效受到影响，且化疗减量严重影响淋巴瘤患者生存状况，有研究显示DLBCL患者接受化疗随访8.5年后足量化疗和化疗减量OS率分别为67%和22%，EFS率分别为45%和11%⁸。而且CTIT可能增加淋巴瘤患者出血风险，延长患者住院时间，加重医疗负担，增加血液传播感染性疾病和血小板输注相关并发症风险^9,10。

王黎教授：海曲泊帕近年来在临床和真实世界研究方面取得了不俗进展。马军教授在2023年欧洲内科医学大会（ECIM）会议以口头报告的形式公布了一项海曲泊帕治疗CTIT患者的国内多中心、随机对照II期研究的疗效与安全性结果¹¹。与安慰剂组相比，海曲泊帕治疗组有效率显著提高（60.7% vs. 12.9%，P=0.0001），高达89.3%的海曲泊帕治疗组患者能够在14天内达到100×10⁹/L的血小板计数水平并恢复化疗，且药物安全性良好。

一项国内真实世界研究则表明海曲泊帕联合rhTPO可更快且更有效地提升血小板。本次指南更新根据上述证据上调了海曲泊帕推荐等级，并将海曲泊帕联合rhTPO方案纳入推荐。这将为临床规范应用海曲泊帕提供框架和指导，相信未来通过积累更多证据和经验，海曲泊帕能够为肿瘤患者CTIT管理带来重大变革。