林根教授：锚定患者未尽之需，莫博赛替尼助力EGFR ex20ins突变NSCLC患者实现生存突破

前言

专家简介

【凛冬】20年困顿战局亟待突围，期待领军者开启新格局

EGFR ex20ins是EGFR第三大突变类型，约占EGFR突变的12%¹。随着生物标志物不断更新，人们对EGFR ex20ins罕见突变的重视度逐步提升：NCCN指南中，EGFR ex20ins成为罕见靶点检测推荐²；ESMO共识同样也显示，EGFR ex20ins具有治疗相关性，提示了检测的重要意义³。EGFR ex20ins突变临床特征与常见EGFR相似，常见于从不吸烟、女性、亚裔、非鳞癌患者。EGFR ex20ins突变异质性高，目前已发现超过100种突变亚型⁴。既往EGFR ex20ins突变采用PCR检测，但覆盖突变亚型数量有限，NGS（二代测序技术）可检测几乎所有EGFR ex20ins突变亚型，比PCR更全面，其将成为EGFR ex20ins突变检测的发展趋势⁵。

另外，EGFR ex20ins突变NSCLC患者预后较差，1年无进展生存（PFS）率仅为13%，5年总生存（OS）率仅为8%⁶，临床疗效有待改善。传统的化疗、EGFR TKI靶向治疗、免疫治疗等，针对EGFR ex20ins突变NSCLC的疗效均不理想，亟待创新的疗法改变该类患者的治疗版图⁷。

【破局】莫博赛替尼独特结构成就卓越疗效，树立EGFR ex20ins突变NSCLC全新治疗标准

以往EGFR ex20ins突变没有针对性的靶向药物，这主要是因为EGFR ex20ins突变体形成的空间位阻导致药物结合口袋变小，且该突变同野生型EGFR结构高度相似，因此使得传统EGFR靶向药物结合受阻，对于研发新药的选择性和亲和力有非常高的要求^8-10。

图1 EGFR ex20ins突变通过改变C-螺旋的位置激活EGFR

莫博赛替尼的药物研发采用迭代、结构引导的设计策略，在EGFR TKI的骨架上引入异丙酯基团，有助于其结合EGFR外显子20插入突变位点，使得针对EGFR ex20ins兼具高度亲和、强效抑制和精准选择的优势，在癌症领域精准肿瘤学中成为“卓越典范”^5,8-12。

• 高度亲和：莫博赛替尼被设计成可与EGFR中的Cys797形成不可逆共价相互作用，结合亲合力更高；异丙酯结构可增加对EGFR ex20ins突变的亲和力

• 精准选择：莫博赛替尼中专门设计的异丙酯结构，形成创新独特的柔性单环核心结构，可与口袋内的“门卫”残基相互作用，并探测EGFR ex20ins突变和WT EGFR之间细微的构象差异

• 强效抑制：莫博赛替尼的不可逆结合机制抑制EGFR激酶活性效果持久，其N-脱甲基化代谢产物（AP32914和AP32960）对野生型EGFR和EFGR突变的细胞活性与莫博赛替尼相似，有助于加强莫博赛替尼的药理活性，使抑制作用更强更持久

图2 莫博赛替尼的结构

在莫博赛替尼的I/II期研究中，全球入组既往接受铂类治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者达114例。主要终点为ORR（根据独立评审委员会评估的客观缓解率），次要终点包括ORR（根据研究者评估）、缓解持续时间（DoR）、PFS、OS、安全性。研究结果显示：莫博赛替尼改善铂类经治患者的生存获益，中位PFS长达7.3个月，中位OS长达20.2个月；根据独立评审委员会（IRC）评估的ORR为28%，研究者（INV）评估的ORR为35%，中位DoR长达15.8个月；疾病控制率（DCR）高达78%，84%患者实现缩瘤；安全性方面，莫博赛替尼常见的不良事件，如腹泻、皮疹、甲沟炎等，可控可管理¹³。

【未来】落实专业化、精细化的管理，让更多肺癌患者绽放“生命之光”

肺癌靶向治疗，讲求精准和精细。目前我国治疗肺癌的医师队伍中，多为综合性医院的肿瘤科医生以及有肿瘤诊治经验的呼吸科医生，肺癌专科/亚专科医生相对较少。与肺癌专业医生相比，很多综合性医院的肿瘤科医生以及呼吸科医生治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的难度稍大，这主要是由于知识储备及获取的前沿进展较为有限。

因此，若想为患者选择更优的治疗方案，则需要临床医生首先做到专业上的“精准”，不仅需要加强团队的业务学习，同时还要定期关注领域的前沿进展，从而保证能够将新知识、新动态合理运用至临床，真正为患者提供精准化、精细化的管理。

EGFR ex20ins NSCLC患者面临生活质量下降困扰，提高生活质量已成为晚期NSCLC治疗目标之一。目前有研究显示，EGFR ex20ins NSCLC患者经莫博赛替尼治疗，不仅实现持久缓解、有效缩瘤及生存突破，其也是首个在EGFR ex20ins突变NSCLC领域进行生活质量数据报道的药物，莫博赛替尼为患者带来了临床意义获益的生存质量改善，科学管理下有望为患者带来高质用药体验^14,15。

另外，EGFR ex20ins突变的亚型众多，EGFR ex20ins可发生在C-螺旋区和C-螺旋后的环状结构，既往也被称作前端插入和后端插入，目前已将环状结构进一步分为近环区和远环区。插入突变的发生位置和长度不同，对个性化位点的精细选择也可能存在差异，这就需要今后进行更多的转化研究，并不断积累相关的数据。现阶段针对EGFR ex20ins突变耐药机制的探索仍较为有限，这也是值得进一步探索的方向。

目前，莫博赛替尼以及双抗类等药物的相关研究（包括更多联合疗法的探索）仍在开展中，期待更多研究结果的披露。另外，对于驱动基因阳性患者的治疗，尤其是少见突变靶点患者的治疗，不仅应被医疗中心、医生和患者所关注，还需要动员全国力量，整合更多资源，建立专病数据库，从而助推肺癌规范化诊疗以及相关学科发展。