中国之声 | 张力、赵洪云教授团队：双特异性抗体QL1706首次人体I/Ib期临床研究

抗PD-1抗体联合CTLA-4抗体的双免疫治疗已批准用于多种晚期实体瘤的治疗。然而，与抗PD-1单药治疗相比，双免疫治疗可导致免疫相关不良事件（irAE）增加，联合治疗的安全性和耐受性还需进一步提高。因此，探索新型的高效低毒的双免疫治疗手段十分必要。

QL1706由PD-1抗体IgG4和CTLA-4抗体IgG1按照固定的比例组成。药物中的CTLA-4抗体成分经过改造，半衰期缩短。因此，QL1706可以在体内维持正常PD-1抗体暴露量的同时，降低CTLA-4抗体的暴露量，有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。

该研究在中国41家三级甲等医院进行，研究分为I期和Ib期两部分。I期部分为剂量递增与扩展研究，运用3+3研究设计，起始剂量为0.3mg/kg，最高剂量为10.0mg/kg，患者每3周接受1次治疗，综合评估各项数据确定II期研究推荐剂量为5mg/kg。在Ib期部分，患者按照RP2D接受QL1706治疗，每3周1次，直至达到疾病进展等停止治疗的标准。

图1 研究流程图

研究共入组518例患者，其中I期纳入99例，Ib期纳入419例。患者中位年龄为53岁（范围：20-81岁），180例（34.7%）患者具有免疫治疗史。肿瘤类型依次为非小细胞肺癌（146，28.2%）、鼻咽癌（134，25.9%）、宫颈癌（55，10.6%）、结直肠癌（27，5.2%）、小细胞肺癌（26，5.0%）、肝细胞癌（25，4.8%）、胆道癌（21，4.1%）、乳腺癌（19，3.7%）、肾癌（18，3.5%）和其他癌症（39，7.5%）。

图2 患者基线特征

中位治疗持续时间为2.1个月。研究显示，所有患者治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为74.9%，其中≥3级TRAEs的发生率为16%。最常见的TRAEs为皮疹（19.7%）、甲状腺功能减退(13.5%)和瘙痒(13.3%)。irAEs的发生率为46.1%，其中≥3级免疫相关不良事件的发生率为8.1%。75例（14.5%）患者因TRAEs导致剂量中断，30例（占5.8%）患者因TRAEs退出。

在 Ib 期接受 QL1706 的419例患者中，TRAEs的发生率为73.7% ，其中 ≥ 3 级TRAEs的发生率为15.8%。irAEs的发病率为42.7%，30例患者出现≥3级irAEs。51例（12.2%）患者观察到严重TRAE，其中32例（7.6%）为≥3级。最常见的TRAEs是皮疹（16.2%）、甲状腺功能减退（11.5%）和贫血（10.5%）。8.16%的患者因TRAEs导致剂量中断，20例患者（4.8%）因TRAEs而退出。4例药物相关死亡发生在Ib期（感染性肺炎、免疫介导性肺炎、心肌炎和肝炎）。

图3 不良事件

中位随访时间为9.5个月。共468例患者接受了5mg/kg QL1706治疗，其中79例患者观察到客观缓解（1例完全缓解），客观缓解率（ORR）为 16.9%，中位缓解持续时间（DOR）为11.7个月。QL1706在非小细胞肺癌、鼻咽癌和宫颈癌患者中的ORR分别为14%、24.5%和27.3%。在既往未接受过免疫治疗的非小细胞肺癌、鼻咽癌、宫颈癌中，QL1706也显示出卓越的疗效，ORR分别为24.2%,、38.7%和28.3%。

图4 非小细胞肺癌、鼻咽癌、宫颈癌疗效结果

该研究显示，QL1706的安全性和耐受性良好；在晚期实体瘤患者中具有良好的ORR，并且在非小细胞肺癌、鼻咽癌和宫颈癌等瘤种中显示出更高的抗肿瘤活性，值得进一步开展临床研究和进行生物标志物的探索，目前，QL1706联合化疗的II期和III期研究正在进行中。

2023年ASCO年会有4项QL1706相关临床研究入选壁报展示：